Současné možnosti diagnostiky a léčby maligního mezoteliomu pleury

Výskyt:

Mezoteliomy jsou nádory serózních blan, které vznikají z pleury, peritonea a velmi vzácně i perikardu, tunica vaginalis testis a ovariálního epitelu. Více než 80% mezoteliomů vzniká v pleurální dutině a jsou nejčastějším primárním nádorem pleury. Mezoteliom patří mezi nejmalignější a nejhůře ovladatelné nádory v humánní medicíně. Jeho příčina nebyla dlouho známa, ale nárůst výskytu bylo možno celosvětově pozorovat od 60.let 20.století, kdy došlo také k rozvoji průmyslu používajícího azbest (1, 2, 3). Tento jev začal být vnímán v souvislostech a prezentován v odborné literatuře (2, 4). Mezoteliom se nejčastěji vyskytuje u horníků v dolech, kde se azbest dobývá, dále u zaměstnanců loděnic či továren přímo zpracovávajících azbest. V našich poměrech se azbest používal nejčastěji ve stavebním průmyslu k výrobě krytin, azbesto-cementových rour a jiných nehořlavých materiálů (5). Jinde se používal v loďařství, tesařství nebo natěračství. Škodlivost azbestu se projevuje i v tom, že postihuje rodinné příslušníky pracovníků s azbestem nebo obyvatele bydlící v blízkosti dolů na azbest či továren zpracovávajících azbest (6). Za nejnebezpečnější je považován tzv. modrý azbest (krocidolit) dále tremolit, méně kancerogenní je chrysotil a amosit. Roční incidence maligního mezoteliomu pleury (MMP) je u žen odhadována na 1-2,5/1 000 000 a u mužů na 10-66/1 000 000(7). Nejvyšší incidence je v Turecku, Beneluxu, Austrálii, Japonsku nebo Brazilii. I když se ve většině závodů ve vyspělých zemích přestal již azbest používat, předpokládá se, že bude ještě incidence mezoteliomu stoupat asi do r.2020. Je to proto, že k vzniku malignity dochází za 20 až 40 let po expozici azbestu. V celostátním měřítku je nejvíce ohrožen olomoucký kraj. V této oblasti byla činná Eternitka Hranice a Eternitka Šumperk a existovaly zde i jiné provozy (výroba filtrů do plynových masek). Asi 90% případů má prokázanou souvislost s azbestem. Existují však případy MMP, kdy není průkazná žádná expozice azbestu. V těchto nemocných se uvažuje o genetické predispozici, roli některých virů (SV 40), jiných vláknech nebo radioterapie.

Diagnostika:

Diagnostika mezoteliomu je často svízelná zvláště, když se opomene anamnestický údaj expozice azbestu. Téměř nikdy nejde o časnou diagnózu, která by umožňovala radikální chirurgické řešení. Prvním příznakem může být zmiňovaná dušnost nebo také bolest, dráždivý kašel, subfebrilie, později celková únava, chátrání, hubnutí a psychická deteriorace. Málokdy je diagnóza mezoteliomu stanovena při první návštěvě lékaře. Dušnost se často řeší zaměřením na CHOPN, plicní fibrózy, ale i bronchiální astma. Zdlouhavá je i diagnostika chronického pleurálního výpotku, který se zjistí po provedení skiagramu hrudníku. Velmi zavádějící jsou lateralizované bolesti hrudníku nebo bolesti mezi lopatkami. Velmi často se jimi zpočátku zabývají ortopedové, neurologové nebo fyzioterapeuti a provedení skiagramu hrudníku má někdy značnou latenci. K úvaze o možnosti MMP by klinického lékaře mělo vést především spojení protrahované dušnosti a bolesti, zvláště tehdy, když se oba symptomy stupňují. Bolest bývá krutá a velmi těžko snesitelná. K diagnostice je po provedení rtg nutné CT hrudníku s následnou punkcí výpotku a biopsií pleury, kterou lze provést perkutánně speciálními jehlami, ale přesnější je videoasistované torakoskopie. Posouzení vzorku by mělo vést k stanovení histologického typu mezoteliomu. Nejčastější je epiteloidní varianta, méně často jde o rychleji progredující sarkomatoidní nebo smíšenou formu. Doposud není znám žádný spolehlivý biomarker s prognostickým nebo prediktivním významem. V poslední době se začalo používat vyšetřování mezotelinu v séru, praktický význam tohoto vyšetření bude vyžadovat další sledování (8). Nejzásadnějším prognostickým ukazatelem tedy zůstává histologický typ MMP a celkový stav nemocného.

Léčba:

Léčba MMP je velmi obtížná. Základem je chemoterapie, jen zcela výjimečně se v některých centrech provádí extrapleurální pneumonektomie, která spočívá v resekci plíce spolu s resekcí perikardu, bránice a parietální pleury. Neradikální chirurgické výkony typu pleurektomie se nedoporučují. Radioterapie má pouze paliativní význam s analgetickým efektem, imunoterapie nepřekročila rámec klinických studií. Lze uvést ještě i další paliativní zákroky jako pleurodéza, pleuroperitoneální shunt, intrapleurální brachyterapie nebo intrapleurální fotodynamická terapie. Jako standardní chemoterapie se v poslední době preferuje kombinace cisplatina + pemetrexed (event. raltitrexed), mohou se použít i jiné režimy s doxorubicinem, epirubicinem nebo mitomycinem C (9,10,11,12). Ostatní cytostatika lze použít zcela výjimečně. Bez chemoterapie byl medián přežití asi 5-8 měsíců (9), nyní se dosahuje přežívání přes 12 měsíců při objektivní odpovědi přes 40% (12). Při použití různých druhů systémové nebo intrapleurálně aplikované imunoterapie (interferon alfa, interleukin2) se přežíváno nezlepšilo (13,14,15). U přísně selektovaných souborů s extrapleurální pneumonektomií byly dosaženy lepší výsledky. Příkladem je Sugerbakerův soubor s adjuvantní chemoradioterapií a mediánem přežití 19 měsíců nebo Huncharkův soubor s adjuvantní chemoterapií a mediánem přežití 21 měsíců (16,17). Při posuzování těchto výsledků se však musí přihlédnout k výběru nemocných, kdy u operovaných zcela převažují nemocní s celkově dobrým stavem a benignější variantou MMP (epiteloidní typ). Zatím žádný typ biologické léčby neprokázal vyšší účinnost než klasická chemoterapie, zkouší se také imunizace virem spalniček. Zdá se, že na zásadnější úspěchy v léčbě bude třeba ještě delší dobu čekat.

Neuspokojivá situace v časné diagnostice a léčbě MMP jsou motivací současného výzkumu a teprve v nedávné době byl vypracován mezinárodní diagnostický a léčebný standard pro toto závažné onemocnění. Jeho předkladatelem je pracovní skupina Evropské respirační společnosti a Evropské společnosti hrudní chirurgie.

Literatura:

1. WAGNER, E. Das Tuberkelahnliche Lymphadenom. Arch Klin Exp Ohren Nasen Kehlopfheild, 1810, 2, 495-525
   
2. WAGNER, JC The discovery of the association of mesotheliomas and asbestos exposure. Eur Respir Rev, 1993, 11, 9–11
   
3. WEDLER, HW, Asbestos und Lungenkrebs. DTSCH MED Wochenschr, 1943, 69, 515
   
4. WAGNER, JC et al. Asbestos Dust and Malignancy. Proceedings of the XIV International Conference of Occupational Health, Madrid, 1963. Excerpta Medica, 1066 – 1061
   
5. KOLEK, V., FIALOVÁ, J., PETŘEK, M. et al: Význam sledování alveolárních změn u pracovníků s azbestem. Prac. Lék., 48, 1996, 19–84
   
6. PALATKA, K., KOLEK, V., DUŠEK, J.f.: Zkušenosti s diagnostikou a léčbou maligního mezoteliomu. Stud. Pneumol. Phtiseol., 61, 2001, 258–261
   
7. PALATKA K., KOLEK V., TICHÝ T. et al,. Zkušenosti s diagnostikou a léčbou maligního mezoteliomu, srovnání období 1990-1999 a 2000-2004. Stud. Pneumol. Phthiseol., 61; 2001, 188–193
   
8. CREANEY, J., YEOMAN, D., DEMELKER, Y. et al: Comparison of Osteopontin, Megakaryocyte Potentiating Factor, and Mesothelin Proteins as Markers in the Serum of Patients with Malignant Mesothelioma. J T. Oncol. 2008, 3, 851–851
   
9. VOGELZANG, NJ, et al. Trimetrexate in malignant mesothelioma: a cancer and leukemia group B phase II study. J Clin Oncol, 1994, 12, 1436–1442
   
10. CHAHINIAN, AP, ALTMAN, K, GOUTSOU, M, et al. Randomized phase II trial of cisplatin with mitomycine or doxorubicin for malignant mesothelioma by the Cancer and Leukemia Group. Br J Clin Oncol, 1993, 11, 1559-1565.
    
11. BERGHMANS T, LAFITTE JJ, PAESMANS M, et al.: A phase II study evaluating the cisplatin and epirubicin combination in patients with unresectable malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer, 2005, 50, 15-82.
    
12. VOGELZANG, NJ, RUSTHOVEN, J, SYMANOWSKI, J, et al. A phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol, 2003, 21, 2636–2644
    
13. CHRISTMAS, TI, MANNING, LS, GARLEPP, MJ, et al. Effect of interferon alfa 2a on malignant mesothelioma. J Interferon Res, 1993, 13, 9–12
    
14. ASTOUL, P, PICAT-JOOSSEN, D, VIALLAT, JR, et al. Intrapleural administration of interIeukin-2 for the treat¬ment of patients with malignant pleural mesothelioma: a phase II study. Cancer, 1998, 83, 2099–2104
    
15. KOLLS, J, FREEMAN, S, RAMESH, R, et al. The treatment of malignant pleural mesothelioma with gene modified cancer cells: a phase I study. Am J Respir Care Med, 1998, 15
    
16. SUGARBAKER, DJ, FLORES, RM, JAKLITSCH, MT, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothe-lioma: results in 183 patients. Thorac Cardiovasc Surg 1999, 111, 54–63
    
17. HUNCHAREK, M, KELSEY, K, MARK, EJ, et al. Treatment and survival in diffuse malignant pleural mesothelioma: a study of 83 cases from the Massachusetts General Hospital. Anticancer Res, 1996, 16, 1265-1268