Současná radioterapie a chemoterapie CA hrdla děložního

Primární radioterapie

Je indikována od stadia IIB a výše. Je však také metodou volby u stadií IA - IIA v případě kontraindikace operační léčby, vysokého operačního rizika a také v případech, kdy pacientka nesouhlasí s primární chirurgickou léčbou. Pouze u velmi pokročilých stadií onemocnění (stadium IVA či IVB) nebo u pacientek s velmi závažnými vedlejšími chorobami je stanoven paliativní léčebný záměr. U většiny nemocných je možné řádné provedení kurativní léčby s aplikací radikální dávky v klinickém cílovém objemu, který odpovídá klinickému stadiu onemocnění.

Léčba zářením je prováděna nejčastěji kombinací zevního ozáření a brachyterapie. Jenom u stadia Tla, ev. Tlbl (velikost primárního nádoru menší než l cm) lze vystačit se samostatnou brachyterapií. Pokročilá stadia T4a nebo případy u pacientek s abnormálními anatomickými poměry nevhodnými pro brachyterapii a pacientek s absolutní kontraindikací i ke krátkodobé narkóze lze léčit samostatnou zevní radioterapií. Podíl a rozsah zevní radioterapie stoupá s pokročilostí nádoru. Brachyterapie je časově zařazována s ohledem na velikost nádoru hrdla tak, aby izodóza, na kterou je brachyterapie plánována, co nejlépe pokrývala nádorový objem (GTV).

Podle velikosti nádoru (T) a stavu uzlin (N) se rozlišují při plánování různé klinické cílové objemy a tomu odpovídající plánovací cílové objemy pro zevní radioterapii (pánev, rozšířený pánevní objem, pánev a paraaortální uzliny, split na parametria/pánevní uzliny.

Zevní radioterapie

Zásadou je používání vhodných ozařovacích přístrojů a individuální plánování zevní radioterapie při respektování tolerance tkání kritických orgánů (rektum, močový měchýř, tenké střevo). Standardním přístrojem pro zevní radioterapii je lineární urychlovač s energií brzdného svazku 15–18 MV. Plánování zevní radioterapie - tj. lokalizace cílového objemu na simulátoru, plánovací CT vyšetření, verifikace ozařovacího plánu a každodenní ozařování se provádí vždy za stejných podmínek. Základní podmínkou je reprodukovatelnost stejné polohy. Ozařovací pole jsou tvarována pomocí lamel multileaf kolimátoru nebo pomocí individuálně zhotovených stínících bloků sledujících divergenci svazku.

Při kombinované radioterapii je léčba započata zevní radioterapií a brachyterapie je zahajována v době, kdy je to technicky možné a z hlediska pokrytí GTV vhodné (přibližně po 3.–4. týdnu zevní radioterapie nebo ke konci zevního ozařování pánve, ale tak, aby se neprodlužovala celková doba léčby. Celková doba léčby karcinomu hrdla děložního zářením má významný vliv na výsledky lokální kontroly nádoru a neměla by být prodlužována nad 7 týdnů (maximálně 56 dní). Delší doba radioterapie zhoršuje lokální kontrolu nádoru i celkové přežití. Standardem je 3 D plánování zevní radioterapie a optimalizace individuálních plánů.

Při prokázaných metastázách v lymfatických uzlinách se rozšiřuje základní plánovací cílový objem na pánev o jednu lymfatickou etáž výše (tj. k L3-4 při metastázách v zevních ilických uzlinách nebo k Th12-L1 při postižení společných ilických uzlin či uzlin paraaortálních. Přitom je nutno brát v úvahu další kritické struktury v ozařovaném objemu (mícha, tenké střevo, ledviny). Při ozařování paraortálních uzlin by dávka na míchu neměla překročit 45 Gy/5 týdnů při frakcionaci 5 dní/týden.

Brachyterapie

Základní plánovací cílový objem pro brachyterapii tvoří čípek děložní, děloha, horní část pochvy včetně kleneb. Dávka z brachyterapie je aplikována pomocí automatického afterloadingu s nízkou dávkovou rychlostí (LDR), zdroj 137Cs nebo s vysokou dávkovou rychlostí (HDR), zdroj 192 Ir, prostřednictvím zavedeného aplikátoru do dělohy a kleneb poševních. Nejčastěji používaným typem aplikátorů pro uterovaginální aplikace je Fletcherův aplikátor (tříkanálový), Henschkeho aplikátor (tříkanálový) nebo „ring“ aplikátor (dvoukanálový), případně lineární aplikátor (jednokanálový) u velmi úzké vagíny.

Až do nedávné doby probíhala brachyterapie gynekologických nádorů pouze na úrovni plánování 2D. V současnosti se na řadě evropských pracovišť prosazuje 3D plánování brachyterapie na základě individuálního určení nádorového (GTV)) cílového objemu při stanovení dg a podle aktuálního zobrazení dělohy s aplikátorem in situ pomocí magnetické rezonance (MR), případně výpočetní tomografie (CT). MR ve srovnání s CT poskytuje výrazně spolehlivější informace o velikosti nádorové infiltrace čípku i parametrií. Podle doporučení GEC ESTRO se filozofie 3D plánování brachyterapie karcinomu hrdla děložního přiblížila 3D konformní zevní radioterapii. 3D plánování brachyterapie vyžaduje náročnější technické zázemí včetně provozně, časově a místně snadno dostupné magnetické rezonance nebo alespoň CT.

Při každé jednotlivé aplikaci je prováděna rentgenová verifikace umístění aplikátorů ve dvou projekcích (ortogonální, semiortogonální nebo stereoprojekce) jako podklad pro výpočet individuálního ozařovacího plánu Rektum a močový měchýř jsou kontrastně označeny. Vzhledem k prudkému gradientu dávky kolem uzavřených radioaktivních zdrojů, je předepisování, vykazování a sdělování dávky v brachyterapii zcela odlišnou záležitostí než v zevní radioterapii, kde určitá dávka reprezentuje dávkovou distribuci v cílovém objemu nebo v určitém objemu orgánu. Pro možnost porovnávání různých intrakavitárních technik je třeba zvolit dávku a vykazovat rozměry objemu, který je na povrchu ohraničen touto dávkovou izodózou. Pro možnost srovnávání různých technik a výsledků je nutné vykazovat dávky z brachyterapie jednoznačně. Historicky ´z dob používání 226radia´ a zejména Manchesterské techniky, přetrvává vztah k referenčním bodům A a B.

Dávky v bodech A a B se vykazují na základě individuálního výpočtu každé aplikace, včetně výpočtu referenčních a maximálních dávek v rektu a močovém měchýři. Kromě výpočtu dávek v uvedených bodech, je vždy třeba ke každé aplikaci uvést celkovou kermu ve vzduchu (TRAK), dávkovou rychlost v referenčním bodě A, vztah celkové dávky, velikosti frakcí a času, rozměry a objem izodózy, na které je specifikována dávka na frakci (prochází bodem A). Pokud je možné provést optimalizaci izodózového plánu ve prospěch šetření kritických orgánů, aniž by to bylo na úkor absorbované dávky v nádoru, je třeba ji provést.

Při aplikaci brachyterapie s HDR uzavřeným radioaktivním zdrojem (URZ) je nutné léčbu rozdělit do více frakcí, jejichž velikost závisí od frekvence aplikací (1x týdně, 2x týdně) a plánované celkové dávky z brachyterapie. Při aplikaci brachyterapie lx týdně se velikost frakce obvykle pohybuje mezi 5–7 Gy/frakci a celkový počet frakcí bývá 3–5. Při používání LDR se obvykle provádí dvě nebo jedna aplikace. Plánování brachyterapie nelze oddělovat od plánování zevní radioterapie a podle dosažených dávek na kritické orgány je nutné plán individualizovat. K posouzení kumulované dávky ze zevní radioterapie a brachyterapie je nutné při používání brachyterapie s HDR přepočítat takto aplikované dávky záření na ekvivalentní dávky srovnatelné s LDR resp. s klasickou frakcionací radioterapie tj. frakce 2 Gy /den při ozařování 5 dní v týdnu.

V roce 1985 bylo vydáno doporučení ICRU Report 38 o specifikaci dávky a objemu pro vykazování intrakavitární brachyterapie v gynekologii. Přestože se toto doporučení neujalo v plném rozsahu, mělo velký význam pro zavedení jednotného způsobu vykazování dávky v kritických orgánech - v rektu a v močovém měchýři a posunulo problematiku vykazování dávky ve dvou fiktivních bodech A a B o vyjadřování dávky v dalších bodech (body P), které jsou reprodukovatelné i bez zavedeného aplikátoru. Významné bylo také zaměření pozornosti na vyjadřování objemu ozářeného zvolenou minimální dávkou (60 Gy referenční izodóza) a ne jenom na vyjadřování dávky v bodě.

V kritických orgánech se určuje dávka v referenčních ICRU bodech a maximální dávka - pokud je odlišná od ICRU, pro rektum a močový měchýř. Tato maximální dávka by neměla v rektu přesáhnout 70 % dávky v bodě A, v močovém měchýři maximálně 75 %.

Léčebná schémata radioterapie musí respektovat používanou techniku pro zevní radioterapii, LDR či HDR brachyterapii a používaný aplikátor pro brachyterapii. Tím se mohou ozařovací techniky mezi jednotlivými pracovišti odlišovat. Přitom sumární dávky ze zevní radioterapie a z brachyterapie by v bodě A, měly být velmi podobné s ohledem na stadium onemocnění (při respektování tolerance kritických orgánů). Celková dávka z teleterapie a brachyterapie dohromady se pohybuje u pozdních stádií karcinomu hrdla děložního kolem 85 Gy.

GEC ESTRO zohledňuje technické a personální vybavení pracoviště a pro vykazování dávky z brachyterapie doporučuje respektovat alespoň minimální požadavky na vykazování dávky:

Pro plánování a provádění adjuvantní zevní radioterapie i brachyterapie karcinomu děložního hrdla platí stejné zásady jako pro radikální radioterapii karcinomu hrdla děložního. Kritickými orgány jsou rektum, močový měchýř, tenké střevo, příp. mícha a ledviny při ozařování paraortálních uzlin.

Paliativní radioterapie.

U nádorů lokálně velmi pokročilých, metastazovaných nebo u nemocných v celkově špatném stavu (WHO PS>2) lze zvážit provedení paliativní radioterapie. Způsob jejího provedení a dávka závisí na projevech onemocnění. Nejčastěji jde o ovlivnění krvácení, kterého lze dosáhnout aplikací jednorázové dávky 8–10 Gy zevním ozářením na oblast celé dělohy a nádoru. Stejnou dávku lze po týdnu 1–2x případně opakovat. V případě vaginálních metastáz lze zvážit paliativní aplikaci brachyterapie. U méně závažného krvácení a u nemocných s očekávaným přežitím několika měsíců provádíme řádné plánování léčby s individuálně volenou dávkou i frakcionací.

Chemoterapie.

Zařazení aplikace chemoterapie do léčebných protokolů bylo vyvoláno snahou o zlepšení léčebných výsledků a v současné době se zaměřuje hlavně na konkomitantní podání s radioterapií, neoadjuvantní podání před chirurgickým zákrokem a na paliativní podání při disseminovaném nebo recidivujícím nádoru.

Konkomitantní chemoradioterapie

Současné konkomitantní podání chemoterapie a radioterapie lze indikovat u pacientek se zvýšeným rizikem recidiv a metastáz - od stadia Tlb2 a vyšších stadií, kde se stala běžným léčebným postupem na většině pracovišť u pacientek v celkově dobrém stavu. Koncem devadesátých let minulého století proběhlo devět randomizovaných klinických studií s konkomitantní chemoradioterapií u pacientek s karcinomem hrdla děložního s vysokým rizikem lokální recidivy a vzniku vzdálených metastáz. Šest z nich prokázalo statisticky významné zlepšení přežití i lokální kontroly. Meta - analýza dat prokázala potenciálně možné zlepšení přežití o 12 %. Je však třeba připomenout, že více než 2/3 pacientek byly ve stadiu I. a II. a rovněž postižení paraaortálních uzlin bylo ve většině studií vylučovacím kritériem pro zařazení a proto není možné extrapolovat tyto výsledky na pokročilé nádory III. a IV. stadia. Je poukazováno rovněž na nedostatky v návrhu léčby ramene se samostatnou radioterapií, kde celkové dávky z radioterapie byly nízké a celková doba ozařování překračovala 52 dní ve většině studií. Z těchto důvodů je třeba prověřit, zda stejně rozdíly budou přetrvávat v rameni chemoradioterapie i v případě, že samostatná radioterapie bude mít adekvátní léčebné schéma, co se týče celkové aplikované dávky a celkové doby ozařování. Kromě pozitivních léčebných výsledků, bylo v uvedených studiích také zaznamenáno výrazné zhoršení akutní hematologické a gastrointestinální toxicity.

Pod vlivem publikovaných pozitivních výsledků, se v současné době doporučuje u objemných tumorů či v případě pozitivních uzlin (N+), při splnění dalších podmínek (PS 0–1, KO, biochemické testy - zejména normální ledvinové funkce) podávat konkomitantně s radioterapií chemoterapii. Nejvíce zkušeností je s podáváním cisplatiny v dávkování 30–40 mg/m2 lx týdně po dobu zevní radioterapie. Jednorázová dávka takto konkomitantně podávané cisplatiny by neměla být vyšší než 70 mg. Je třeba zajistit řádnou hydrataci, stejně jako při jiných režimech chemoterapie s cisplatinou. Zásadou je používat stejné dávky radioterapie jako při primární samostatné radioterapii. V současnosti pokračují studie s využitím radiosenzibilizujícího efektu paclitaxelu při léčbě karcinomu děložního čípku konkomitantně s radioterapií.

Neoadjuvantní chemoterapie

Tuto strategii lze zvážit u stadia IB2 a IIA před chirurgickou léčbou, zejména u bulky nádorů. V případě aplikace neoadjuvantní chemoterapie se očekává zmenšení nádoru a tím i zlepšení operability a zmenšení rizika diseminace nádoru při operaci. Slibné výsledky s neoadjuvantním podáním vykazuje kombinovaná chemoterapie s cisplatinou a ifosfamidem ve zkrácených intervalech podání a časnou operací do 2 týdnů. Zatím je však tento postup předmětem klinických studií. Neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s radioterapií byla zavržena pro horší výsledky než po samostatné radioterapii. Chemoterapií pravděpodobně docházelo k vyklonování rezistentních kmenů nádorových buněk necitlivých pak na záření.

Paliativní chemoterapie

Dalším uplatněním chemoterapie je paliativní léčba recidivujícího a metastazujícího onemocnění. U centrálních recidiv v intenzivně ozářeném terénu nelze od cytostatické léčby očekávat výraznější efekt v důsledku zhoršeného prokrvení příslušné tkáně. Pokud recidiva nebo metastázy vzniknou mimo ozařovaný objem, chemoterapie s cisplatinou samostatně nebo v kombinaci s dalšími cytostatiky, jako je ifosfamid, 5-fluorouracil, paclitaxel, gemcitabine, topotecan přináší i dlouhodobější (několikaměsíční) paliativní efekt. Kombinovaná chemoterapie má vyšší výskyt vedlejších toxických projevů, proto je paliativní chemoterapie častěji prováděna jako monoterapie. Zprávy o zlepšené odpovědi při kombinované chemoterapii CDDP s Topotecanem oproti samotnému podání CDDP 27 % proti 13 % a prodloužení přežití o 3 měsíce 9.4 proti 6.5 měsícům ( P = 0.017) jsou jen částečně povzbuzující.

Diskuze

Přestože problematika radioterapie karcinomu hrdla děložního je diskutovaná mnoho desítek let, zůstává řada otázek otevřených. Některé postupy opřené o mnohaletou empirii nejsou podepřené důkazy. Jedním z takových příkladů je vymezení plánovacího cílového objemu pro brachyterapii, kdy se ozařuje celá děloha, aniž by tělo děložní bylo postižené. Nově nastupující škola prosazující 3D plánování brachyterapie u karcinomu hrdla děložního bourá toto dogma nutnosti ozařování celé dělohy a naopak zdůrazňuje nutnost dokonalé znalosti objemu nádoru jak v době diagnózy, tak v době provádění aplikací brachyterapie, aby distribuce dávky optimálně pokrývala nádor a přilehlou rizikovou oblast. Mimořádná pozornost je věnována zlepšení vykazování dávek v kritických orgánech.

Není jednoznačná shoda v indikacích pooperačního ozařování.

Zatím neexistuje účinná léčba pro vzdáleně metastazující onemocnění.

Závěr

Karcinom hrdla děložního je nádor se známou patogenezí a jeho výskyt lze preventivně ovlivňovat. V oblasti primární prevence to znamená snížit expozici žen rizikovým faktorům ze zevního prostředí - chemickým, virovým, perspektivně zavést profylaktické HPV vakcíny. V oblasti sekundární prevence zavedení skríningového programu s co největším pokrytím, event. cíleně zaměřeného na rizikové skupiny. Celosvětově zůstává onemocněním s výraznou morbiditou a mortalitou. Karcinom hrdla děložního je nádorem, kolem kterého nepřetržitě po dobu celého jednoho století se soustřeďovala snaha o léčebné využívání zdrojů ionizujícího záření a záhy přinesla svoje ovoce v podobě výsledků neporovnatelných s výsledky léčby zářením jiných lokalizací nádorů. Ozařovací techniky vypracované do poloviny minulého století se udržely v používání, jenom inovované po technické stránce, po dobu několika desítek let. S rozvojem informačních technologií bylo možné přistoupit k individuálnímu plánování zevní radioterapie i brachyterapie u každé pacientky. Používáním nových zobrazovacích metod jako je ultrazvuk a MR bylo možné kvantifikovat vztah velikosti nádoru k prognóze a na základě takto zpřesněné diagnostiky lépe určovat léčebný postup. V poslední době je snaha zavést do plánování brachyterapie karcinomu čípku stejné principy 3D plánování jako je tomu v zevní radioterapii. Zdá se, že také další zobrazovací metody, jako je PET a zejména fúze obrazu CT/PET budou mít význam pro zpřesnění stagingu. Ovlivní rozhodování léčebného postupu a při negativním nálezu bude možné provádět šetrnější léčbu Přesná diagnostika a efektivní terapie se stávají technicky náročnější, a proto je nutné nemocné léčit ve vybraných moderně vybavených centrech. Kvalitně vybavená centra poskytující konformní zevní radioterapii, brachyradioterapii i chemoterapii, a které mohou poskytnout také radikální chirurgickou léčbu, jsou zárukou správně provedené léčby karcinomu děložního čípku podle pravidel lege artis. Cílem je dosažení vysokého podílu vyléčených pacientek bez výraznějších postiradiačních komplikací.


Literatura