SLEDOVÁNÍ IMUNOLOGICKÝCH PARAMETRŮ U PACIENTEK S HORMONÁLNĚ DEPENDENTNÍM KARCINOMEM PRSU VE VZTAHU K LÉČEBNÉ ODPOVĚDI

Hormonální léčba je základní modalitou u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jedná se o cílenou léčbu a základním předpokladem účinnosti je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Základními mechanismy účinnosti hormonální léčby jsou snížení koncentrace estrogenů, kompetitivní inhibice a deregulace ER. Antiestrogeny jsou základní součástí hormonální léčby jak u premenopauzálních, tak postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jsou indikovány jak v léčbě metastazujícího onemocnění, tak v neoadjuvantní a adjuvantní terapiii. I při vysoké léčebné účinnosti hormonální léčby první linie (k objektivní léčebné odpovědi dochází u více než 2/3 všech nemocných) má účinek antiestrogenů omezené trvání a u většiny pacientek s metastatickým karcinomem prsu se vyvine rezistence. Odolnost vůči hormonální léčbě tak může být primární, ale většinou vzniká v průběhu léčby po předchozí objektivní léčebné odpovědi. Najít příčiny rezistence proto patří k vysoce aktuálním úkolům onkologického výzkumu. V současné éře selektivních inhibitorů aromatáz neztrácí léčba antiestrogeny na významu a molekulární predikce rezistence je cestou k optimalizaci léčebné strategie. Vznik rezistence hormonálně dependentních karcinomů je multifaktoriální složitý proces, zasahující přenos nitrobuněčného signálu na molekulární úrovni. Kromě aktivované HER2 signální cesty se ukazuje, že významným faktorem, podílejícím se na vzniku rezistence, je transformující faktor-beta – transforming growth factor-beta (TGF- -beta). Bylo prokázáno, že může přímo ovlivňovat hormonální receptory, zřejmě ovlivněním proteinu Smad 3, jednoho z nejvýznamnějších intracelulárních transduktorů. Navíc má rovněž neoangiogenetický potenciál a je zároveň vysoce imunosupresivním faktorem, který potlačuje přirozenou imunitu vůči nádorům (NK buňky), ale inhibuje i buněčnou složku specifické imunity. Defekty v imunitní odpovědi korelují se špatnou prognózou, a proto se v posledních letech výzkum zaměřuje na přesný popis stavu a funkce imunitního systému i možností jeho ovlivnění u onkologických pacientek.

 Cíl

Cílem projektu je zmapování imunitní odpovědi u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu, především vyšetřením buněčné imunity (NK buněk, antigen prezentujících buněk – HLA- -DR pozitivních a T cytotoxických buněk), která bývá často neadekvátní ve smyslu imunosuprese, a zjištění, zda změny v imunologickém profilu korelují s rezistencí k hormonální terapií.

Metodika

Do projektu bylo zahrnuto 75 pacientek s karcinomem prsu. Byla monitorována produkce cytokinů TGF-beta a VEGF a buněčná protinádorová imunita (CD4, CD8, HLA-DR). U všech pacientek zařazených do výzkumného projektu bylo provedeno rutinní onkologické vyšetření a vyhodnocení objektivní odpovědi na léčbu podle standardních kritérií. U pacientek byly před zahájením hormonální terapie stanoveny základní parametry (histologický typ a grading, stupeň exprese ER a PR, exprese HER2 a stanovení proliferačních markerů) a byla podrobně zdokumentována předchozí léčba včetně podrobné hormonální anamnézy. Pacientkám byla podávána terapie dle standardních onkologických protokolů, indikovaná ve standardních dávkách. Pacientky byly v návaznosti na onkologické návštěvy vyšetřeny klinickým imunologem k vyloučení poruchy imunity autoimunitního či alergického původu.

Výsledky

U pacientek s rezistencí k hormonální terapii byly zjištěny odchylky především v buněčné části protinádorové imunity – převážně se jednalo o nižší expresi CD8, tzv. cytotoxických efektorových T lymfocytů. U řady pacientek byla ovšem zjištěna i odchylka v humorální složce imunity, včetně klinických projevů imunodeficience. Hladiny TGF-beta a VEGF v plazmě vyšetřené modifikovanou metodou ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay) s použitím lidských monoklonálních protilátek proti TGF- -beta 1 byly signifikantně zvýšeny. Kontrolní skupinu tvořily zdravé ženy.

Význam projektu

Korelace těchto faktorů s rezistencí k hormonální terapii by mohla nejen zpřesnit predikci rezistence k hormonální terapii, ale také přispět k cílenému výběru léčby.

Dedikace  Tento projekt byl podpořen grantem IGA NT11168-3/2010.

e-mail: ezavadova@seznam.cz