Selektivni inhibice MAPK signální dráhy v léčbě metastatického melanomu obsahujícího mutaci genu b-raf. Výsledky studie fáze I inhibitoru PLX4032/RO5I85426.

Úvod

Zvýšená aktivita signální dráhy MAPK/MEK/RAF způsobená mutací genu pro b-raf vede k buněčné proliferaci, redukci apoptózy a koreluje s vyšší incidencí a rychlejší progresí běžných druhů solidních nádorů včetně metastatického melanomu (60%), kolorektálního karcinomu (10%), většiny anaplastických a papilárních nádorů štítné žlázy a podskupiny více diferencovaných serózních nádorů ovárií. Orálně podávaný selektivní blokátor b-raf PLX4032 prokázal bezprecedentní aktivitu u pacientů s metastatickým melanomem obsahujícím V600E mutaci b-raf genu v probíhající klinické zkoušce I. fáze. Zde uveřejňujeme předběžné výsledky.

Metoda

Pacienti byli zařazeni do několika kohort s různou eskalací dávky, která byla podávána orálně v rozmezí od 160 do 1120 mg 2x denně (BID). Mezi cílové ukazatele sledování patřilo hodnocení bezpečnosti, stanovení MTD, PK parametrů, PD hodnoty metabolizmu glukózy u nádorových buněk (18-FDG-PET/CT), PD hodnocení blokády pERK a snížení proliferace nádorových buněk měřené Ki-67. Dále pak objektivní radiografické hodnocení odpovědi nádoru na léčbu (dle kritérií RECIST).

Výsledky

55 pacientů s pokročilými maligními nádory vstoupilo do studie a bylo léčeno dávkou v rozmezí od 160 mg do 1120 mg BID. Pacienti měli následující nádory: maligní melanom (n=49), nádor štítné žlázy (n=3), rektální karcinom (n=1), nádor ovaria (n=1). Dávka 1120 mg BID překročila kritéria stanovená pro stanovení dávky MTD s toxicitou projevující se kožní vyrážkou a únavností. Dávka MTD tak byla určena na 960 mg BID. Dalších 32 pacientů bylo léčeno touto dávkou pro lepsi. Studie je nyní již kompletní.

15 pacientů s melanomem (8 z nich ve stadiu M1c, 77%) bylo léčeno dávkami vyššími než 240 mg BID, z nich 10 pacientů jejichž nádory obsahovaly b-raf mutaci zaznamenalo zmenšení nádoru (rozmezí 11-83%). 3 pacienti s nádory štítné žlázy projevili zmenšení nádoru (9-16%) trvající po dobu 4-7 měsíců. Nádory všech těchto pacientů obsahovaly mutovanou formu b-raf. Ze 32 pacientů léčených dávkou 960 mg BID, 2 dosáhli úplné odpovědi, 23 částečných odpovědí (78% objektivní RR). PFS u prvních 15 pacientů dosáhl 8.5 měsíců (2-20+). U všech pacientů s částečnou odpovědí nádoru byla zaznamenána rychlá metabolická odpověď hodnocená pomocí PET/CT. Rychlost léčebné a metabolické odpovědi, potvrzená pomocí PET/CT, vedla k závě¬ru, že je nádor vysoce dependentní na signální dráze MAP/MAK/RAF.

Závěr

Blokáda b-raf má důležitý klinický význam u těch pacientů s melanomem, u kterých je růst a přežívání buněk nádoru závislé na této signální dráze. Naše předběžné výsledky potvrzují klinický význam blokády b-raf i bez kombinace s chemoterapií, a to nejen u melanomu, ale i u dalších typu nádorů obsahujících V600E mutaci b-raf. Tyto výsledky nás přibližují ideálu cílené terapie řízené znalostí molekulárních změn nádoru.