Sekvenční podání lokoregionální léčby TACE a biologické systémové léčby sorafenib v léčbě hepatocelulárního karcinomu u stádií B a C.

   Hepatocelulární karcinom patří mezi nejčastější malignity s vysokou úmrtností. U pacientů s cirrhosou jater patří mezi častou příčinu úmrtí. Pouze 30-40 % pacientů je diagnostikováno v časném stádiu 0/A podle barcelonských kritérií. Tito pacienti mají šanci na vyléčení cestou chirurgické léčby nebo transplantací jater. Vyšší stadia jako stádium B tvoří asi 20 % pacientů a jsou vhodní pro léčbu lokoregionální například TACE (transcatetr arterial chemoembolisation). Jde však o paliativní léčbu s 15-55 % počtem odpovědí. Pokročilé stádium C je vhodné pro systémovou léčbu. Cytostatická léčba selhala a zatím jedinou molekulou, která prokázala prodloužení života, je sorafenib. Možnost kombinace léčebných modalit se nabízí u stádií B a C, jejichž léčba si nedává za úkol pacienta vyléčit, ale proces nemoci zpomalit nebo zastavit. Současná medicína zná metody, které by k tomu vedly. Jako velmi úspěšnou se ukazovala kombinace lokoregionální léčby TACE a systémové léčby sorafenibem. Výsledky studie SPACE prezentované na GI ASCO 2012 však nepotvrdily, že jejich kombinace povede k významnému prodloužení života nemocných dříve odsouzených k rychlé progresi onemocnění. Ukazuje se, že postupné využití lokoregionální léčby TACE a následné použití sorafenibu povede k prodloužení života nemocných s intermediálním stadiem HCC pokročilým stadiem HCC. Pacienti se st. B/C podle Barcelonských kritérií (například asymptomatický multinodulární neinvazivní tumor) mají střední dobu přežití 16 měsíců. [1] Potenciálně kurativní léčba jako chirurgické odstranění je u intermediálního a pokročilého HCC nemožné. Zůstávají tak možnosti lokoregionální léčby, která směřuje k navození nekrosy v samotném tumoru fyzikálními nebo jinými prostředky. Nedávno zavedená cílená biologická terapie je také jednou z léčebných možností. Lokoregionální léčba vychází z poznatku, že ačkoliv většina hepatocytů je zásobena převážně z portálního řečiště, u hepatocelulárního karcinomu je to z hepatálních arterií, což umožňuje její blokádu, která může navodit nekrosu. Přidáním chemoterapie nebo radioterapie se výrazně zvýší efektivita této léčby, která využívá technologii angiografie ^[2].

   Transarteriální chemoembolizace (TACE) kombinuje embolizaci větve hepatální arterie vyživující HCC s podáním chemoterapeutické látky. Samotné poškození arteriálního zásobení tumoru vede k nekrose nádorových buněk. Angiografickým katetrem jsou do tumoru přivedeny cytostatické látky (nejčastěji doxorubicin, cisplatina) rozpuštěné v lipiodolu, který zajistí persistenci látek v tumoru a potom následuje samotná embolizace nejčastěji mikrosférami.

   Pacienti s neresekovatelným HCC mají prospěch z TACE ^[1-4]. Jde o pacienty s pokročilým nebo multifokálním asymptomatickým tumorem bez metastatického šíření, kteří mají zachované hepatální funkce. TACE může redukovat riziko progrese tumoru a jeho dalšího cévního šíření v játrech i mimo ně.

   Metaanalýza 6 studií prokázala zvýšené přežití u pacientů s chemoembolizaci proti konservativnímu léčebnému postupu. ^[5] Dvouleté přežití u pacientů s chemoembolizací versus konservativní léčebný postup bylo dosaženo u 31 % vs 11 % a 63 % vs 27 % ve dvou studiích ^[6,7]. Tímto postupem se prodloužilo průměrné přežití z 16 na 20 měsíců. Ukazuje se, že konvenční TACE může být nahrazena v některých případech selektivní TACE (segmentální nebo subsegmentální). ^[8] Vedlejší účinky TACE jsou často spojeny s vedlejšími účinky chemoterapie a také s postembolizačním syndromem spojeným s horečkou, bolestí břicha, vzácně se může objevit ileus. Tyto příznaky odezní během dvou dnů u více jak poloviny pacientů. TACE můžeme také kombinovat s radiofrekvenční ablací. V poslední době se začíná používat transarteriální radioembolizace s podáváním radioizotopů.

   Pro proliferaci a biogenesi hepatocelulárního karcinomu bylo určeno několik významných patologických signálních cest jako Ras/Raf /MEK/ERK (MAPK), phospoinositol 3 kinasa (p13K)/Akt/mTOR, Wnt/beta–catenin. Byl také prokázán vztah k angiogenním růstovým faktorům jako VEGF, PDGF a částečně i EGFR.^[10] Právě multikinázový inhibitor sorafenib prokázal svoji efektivitu v ovlivnění proliferace HCC a statisticky významně prodloužil celkové přežití u pacientů s inoperabilním a diseminovaným hepatocelulárním karcinomem ^[11], a byl doporučen jako standardní léčba pokročilého a diseminovaného karcinomu. Celkové přežití dosáhlo ve studii fáze III SHARP 10,7 měsíce.

   Sorafenib je standardním lékem pro pokročilý a metastazující hepatocelulární karcinom, je prokázaný jeho bezpečný účinek a prodloužení života u stadia C. Není jasné, zda bude mít prospěch u stadia B, kde má přednost TACE, ale po jejím vyčerpání je možné pokračovat v sorafenibu.

   Naše klinické zkušenosti potvrzují, že algoritmus aplikace TACE a podání sorafenibu jsou velmi vhodné pro léčbu pacientů s lokálně pokročilým HCC. Uvádíme zatím poznatky na malém souboru pacientů, kteří absolvovali TACE a následně pokračují v léčbě sorafenibem. Ve většině případů došlo k stabilizaci onemocnění a sorafenibem byla ovlivněna metastatická ložiska v jaterním parenchymu, která neovlivnila TACE. Tak bylo dosaženo prodlouženého přežití pacientů.

   Sekvenční aplikace TACE a následně sorafenibu se zdá být vhodným způsobem léčby hepatocelulárního karcinomu stádia B a C zvláště nyní, kdy nebyl prokázán synergický účinek současného podávání sorafenibu a aplikace TACE. ^[12]

Literatura:

1. Llovest JM,Bruix J. Novel advencemets in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J.Hepatol, 48(Suppl. I),520-537 (2008)
2. Sandhu DS,TharayiiVS,Lai J-P,RobertsLR,Treatment options for hepatocellular carcinoma, Expert Rev.Gastroenteral.Hepatol.2(I). 81-92 (2008)
3. Bruix J Sherman M, Managment of hepatocellular carcinoma, Hepatology 42(5), 1208-1236(2005)
4. Llovest JM, Fuster J, Bruix j. Barcelona approach diagnosis,staging and teratment of hepatocellular carcinoma. Liver transplantation 10(2 Suppl. I (115-120 (2004)
5. Llovest JM, Bruix J.Systematic reiew of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma,chemoembolization improves survival Hepatology 37(2), 429-442 (2003)
6. Lo CM, Ngan H,Tso WK et al.Randomized controlled tria of transarteril lipiodol chemoembolization for unrectable hepatotocellular carcinoma,Hepatology 35(5) 1164-1171 (2002)
7. Llovest JM, Real MI, Montaňa X et all. Arterial embilzation or chemoembolisation versusu symptomatic treatment in patiens with unresectable hepatocellular caecinoma :a randomised controlled trial. Lencet 359(9319), 1734-1739 (2002)
8. Ji SK,Cho YK, Ahn YS, et al. Multivariate analysis of the predátor s of survival for pacients with hepatocelulluar carcinoma udergoing transarterial chemoembolization. fokusing on superselektive chemoembolization. Korean J.Radiol. 9(6)534-540 (2008)
9. Worns MA, Galle PR,Future perspectives in hepatocellular carcinoma, Digestive and Liver 425, 302-309, (2010)
10. Villanueva A,Newel P Chiang DY et al. Genomic and sigmalig patways i hepatocellular carcinoma. Semin. Liver Dis 2007,27/1):55-76
11. Llovet JM. Ricci S,Mezzaferro V,Hilgard P. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008,359(4):378-390
12. Lencioni R et al. Sorefenib or placebo in combination with transarterial chemoembolizatin (TACE) with doxorubicin-eluting beat (DEBOX) for intermediate-stage hepatocelular carcinoma (HCC):Phase II randomized, double –blind SPACE trial. Abstract book giasym.org 2012. abstract LBA 154 :90.