Konference: 2005 XXIX. Brněnské onkologické dny a XIX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Gastrointestinální nádory
Téma: Meze onkochirurgické radikality
Číslo abstraktu: 078
Autoři: prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.; Robin Strnad
Chirurgická léčba onemocnění slinivky břišní
doznala v posledních dvou desetiletí velkých změn. Výrazně se
snížila perioperační mortalita, která u resekčních výkonů
prováděných v centrech s vysokou frekvencí operací nepřevyšuje 4 –
5 %[1,2].
Cílem sdělení je seznámit čtenáře se současným pohledem na radikalitu resekčního výkonu u nemocných s karcinomem pankreatu.
Úvod
Karcinom hlavy pankreatu je nejčastějším maligním onemocněním podjaterní oblasti. Méně často nacházíme cholangiogenní karcinom distální části choledochu a ampulom Vaterské papily. Hlava pankreatu je nejčastějším místem lokalizace karcinomu pankreatu. Karcinom těla a kaudy se vyskytuje méně často.
Karcinom pankreatu představuje zhoubné devastující onemocnění, které vede během jednoho roku k smrti u 80 % nemocných. Výrazná biologická agresivita karcinomu pankreatu zapříčiňuje, že v době stanovení diagnózy má již 1/3 nemocných jaterní metastázy, 1/3 má postižené regionální uzliny, u 1/2 nemocných lze nalézt angioinvazi nádoru a každý desátý nemocný má diseminaci nádoru po peritoneu.
5tileté přežití nemocných s karcinomem pankreatu je uváděno podle současných statistik mezi 2 - 20 %. Výrazně vyšší přežívání pozorujeme u nemocných s karcinomem Vaterské papily, a to v 50 %. Průměrné přežití u neoperovaného nemocného nebo nemocného po paliativním operačním výkonu je 4 – 6 měsíců, po resekčním výkonu 11 – 18 měsíců: medián rekurence po resekčním výkonu je 8 – 9 měsíců[3,31].
Přínos pooperační chemoterapie, intraoperační nebo pooperační radioterapie, hormonální terapie nebo imunoterapie je v současné době velmi limitován[4].
Potencionálně efektivní terapeutickou modalitou je pouze resekční výkon.
Odhad resekability
Odhad procenta nemocných, kteří jsou indikováni k resekci, se výrazně liší.
Sener ve své multicentrické studii uvádí 9 %[5]. Friess se spolupracovníky[31] udává 10 %. Pitt v případě, že kontrastní CT předoperačně neprokáže metastatické postižení jater, uvádí 75 %[6]. Při lokalizaci nádoru v těle a kaudě pankreatu je resekabilní 1/3 nemocných, nicméně nádor bývá zpravidla pokročilý. Realistický odhad uvádí Beger – potencionálně kurativní resekci můžeme provést u 10 – 15 % nemocných s diagnostikovaných duktálním karcinomem pankreatu[3]. Kontraindikací je přítomnost vzdálených metastáz (především jaterních), diseminace po peritoneu, cirkulární nádorová infiltrace mesenterických cév, radixu mesenteria a mesocolon transverza.
Předoperační vyšetření
Ze standardních a u nás dostupných předoperačních zobrazovacích vyšetření velikosti, lokalizace a šíření nádoru pankreatu má základní význam pro chirurga ERCP a kontrastní CT slinivky břišní a jater. Endoskopické ultrasonografické vyšetření s biopsií tenkou jehlou umožní s vysokou pravděpodobností stanovit správný předoperační staging nádoru[7]. Vzhledem k tomu, že drobné metastázy nemusí být nalezeny při předoperačních zobrazovacích vyšetření, je na některých pracovištích zdůrazňován přínos laparoskopie a laparoskopické abdominální ultrasonografie v upřesnění předoperačního stagingu. V současné době může laparoskopické vyšetření pouze ve 13 % změnit předoperačně navržený operační postup[8]. Na straně druhé u radikálně neoperabilního nemocného můžeme laparoskopicky provést jak anastomózu biliodigestivní, tak i v případě stenózy duodena anastomózu gastrojejunální. S narůstajícími zkušenostmi chirurg upouští od předoperačního angiografického zobrazení cév podjaterní oblasti. Výsledek selektivní angiografie předoperační staging nádoru neovlivní.
Zavedení stentu do žlučových cest při endoskopické retrográdní cholangiografii u ikterického nemocného je motivováno spíše obavou endoskopisty z následné cholangoitidy než snahou předat nemocného chirurgovi po odeznění ikteru. Doposud nebyl prokázán rozdíl v mortalitě ikterických a anikterických nemocných operovaných pro karcinom hlavy pankreatu[9]. Proto vyčkávat na odeznění ikteru není standardním postupem. Předoperační perkutánní biopsie není indikována u potencionálně resekabilního nemocného vzhledem k vysoké pravděpodobnosti nereprezentativního tkáňového odběru a nebezpečí implantace nádorových buněk v průběhu vpichu[10].
Z palety klinicky používaných tumorózních markerů je u karcinomu pankreatu nejvhodnější stanovení CA 19.9. Může pomoci v pooperačním sledování nemocného. Pro relativně malou specificitu nemůže sloužit ani v depistáži, ani v diagnostice karcinomu slinivky[11].
V předoperačním vyšetření nelze opomenout pátrání po vzdálených projevech onemocnění či po synchronním nádoru.
Předoperační staging
Stanovení předoperačního stagingu považujeme za nedílnou součást předoperačního vyšetření. V současné době jsou nejčastěji používané klasifikace dvě: americká UICC - SC a modifikovaná japonská JPN – SC. Japonská klasifikace na rozdíl od americké přesněji hodnotí staging nádoru vzhledem k očekávanému přežití[12]. Zpřesnění předoperačního stagingu hraje velkou roli v úvaze o indikaci nemocného k resekčnímu výkonu.
Příprava k operaci
Speciální předoperační příprava u nemocného s karcinomem pankreatu neexistuje. Je zdůrazňován význam nutrice a normalizace krevního obrazu. Maligní onemocnění bývá spojeno s aktivací imunitního systému a vyplavením prozánětlivých cytokinů. Následné metabolické procesy vedou k nutriční depleci a kachektizaci nemocného. Tyto nemocné je třeba indikovat k adjuvantní nutriční podpoře. Na straně druhé je však prokázáno, že jak předoperační hodnoty albuminu v plazmě, tak i hemoglobinu, hematokrytu, trombocytů a leukocytů nepatří k významným prognostickým faktorům mající vliv na délku přežití nemocného po operaci.
Operace
Po provedení laparotomie v nadbřišku stanovíme na základě lokálního nálezu a intraoperační ultrasonografie (IOUS) peroperační staging onemocnění. Přítomnost dilatovaných žil v portálním povodí a zvětšené sleziny může svědčit pro trombózu portální žíly či jejích přítoků. Alternativou vyšetření dutiny břišní laparotomií je laparoskopie doplněná o laparoskopickou IOUS. Neumožňuje však provést palpační vyšetření.
Odhadneme velikost nádoru (T) a jeho vztah k okolním strukturám. Vyšetříme přítomnost uzlin podezřelých z nádorové infiltrace (N), a to v průběhu ligamentum hepatoduodenale, podél a. hepatica a a.lienalis až k hilu sleziny. Předoperačně neprokázanou suspektní drobnou metastázu jater (M) pomůže odhalit s přesností až 95 % IOUS[13].
V této fázi operaci může chirurg stanovit předběžný peroperační staging nádoru a rozhodnout o typu operace s tím, že k definitivnímu peroperačnímu stagingu dospěje až po expozici retropankreatické části portální žíly a v. mesenterica sup., po zjištění výsledku peroperační biopsie z resekční plochy pankreatu a po vyšetření N2 uzlin.
Proximální pankreatoduodenektomie (PPDE)
Za současný standardní chirurgický resekční výkon při lokalizaci nádoru v hlavě pankreatu, v oblasti Vaterské papily, distálního žlučovodu a přilehlé části duodena je považována PPDE[3]. Výkon zahrnuje cholecystektomii a blokovou resekci ductus choledochus, duodena, hlavy pankreatu s odstraněním lymfatické tkáně v průběhu ligamentum hepatoduodenale, podél a. hepatica propria a vpravo od v. portae, v. mesenterica sup. a dorzálně ležící a.mesenterica sup. až na úroveň odstupu v. renalis dx. Dáváme přednost pylorus zachovávající modifikaci[14].
Pokud nádor přerůstá resekční linii, měli bychom provést totální pankreatektomii. Z onkologického hlediska se však nejedná o výkon radikálnější. Výsledek je srovnatelný s výkonem paliativním a neprodlouží život nemocného.
Rekonstrukci začínáme anastomózou ponechané distální části pankreatu na trávicí trubici. K našití anastomózy lze použít žaludek (pankreatikogastroanastomóza) nebo z fyziologického hlediska výhodněji jejunum (pankreatikojejunoanastomóza). Anastomózu lze zajistit pojistnou intraluminální drenáží či nikoliv. Po našití hepatikojejunoanastomózy (HJA) end – to - side dokončujeme rekonstrukční fázi operace provedením end – to – side duodenojejunoanastomózy aborálně od HJA.
V případě klasické verze s resekcí žaludku provádíme gastrojejunoanastomózu na exkludovanou jejunální kličku podle Roux. Existuje řada operačních variant rekonstrukce, jejichž užití závisí na zvyklostech pracoviště.
Levostranná pankreatektomie
Ve 25 - 30 % případů karcinomu pankreatu je nádor lokalizovaný v oblasti těla a kaudy pankreatu. Vzhledem k tomu, že se klinicky karcinom v této lokalizaci většinou projeví pozdě, je indikováno k radikální operaci – levostranné pankreatektomii - pouze 10 % nemocných[15].
Operační postup je odlišný: při distální pankreatektomii přetínáme ligamentum gastrocolicum, mobilizujeme velkou kurvaturu žaludku a lienální flexuru tlustého střeva, ligujeme a.lienalis a provádíme disekci kaudy pankreatu široce s okolní peripankreatickou lymfatickou tkání a splenektomií. Našití exkludované kličky na resekční plochu by mělo být provedeno v případě stenózy d. pancreaticus v oblasti hlavy slinivky nebo Vaterské papily.
Při nádorové infiltraci těla pankreatu nebo v případě multilokulární nádorové infiltrace pankreatu může být indikována totální pankreatektomie.
Totální pankreatektomie
Více než 90 % maligních nádorů pankreatu pochází z epitelu vývodů. Duktální hyperplazie je přítomna u 41 % nemocných s karcinomem slinivky. Ihse a spol. prokázali tumorózní buňky daleko od primárního ložiska karcinomu[16]. Mnohočetná ložiska karcinomu byly prokázány ve 33 % operačních preparátů[17]. Tyto nálezy vedou k úvaze o indikaci totální pankreatektomie u nemocných s karcinomem pankreatu jako primárního výkonu.
Operační výkon spočívá v odstranění celé slinivky břišní. Resekát en - block kromě pankreatu obsahuje žlučník, distální část žlučových cest, duodenum, slezinu, velké omentum a v případě klasické verze i část žaludku. Lymfadenektomie je prováděna podél plexus coeliacus, a. hepatica comm., a. mesenterica sup., v. portae, v. mesenterica sup., retroduodenální a retropankreatické části aorty a v.cava inf. Výkon je ukončen provedením hepatikojejunoanastomózy end – to – side a gastrojejunoanastomózy end – to – side.
Nehledě na nízkou mortalitu, která v současné době nepřevyšuje ve specializovaných centrech 2,5 – 6 %, je obvykle totální pankreatektomie indikována ve výjimečných případech: při prokázané multicentrické lokalizaci karcinomu, při přerůstání nádoru přes resekční plochu při resekčním výkonu nebo při peroperačním poranění v. lienalis.
Rozšířená radikální operace
Ishikawa a kol[18] referoval před 17 léty na základě Fortnerovy práce z roku 1973[19] o zlepšení přežívání nemocných po rozšířené radikální operaci, tj. PPDE doplněné o disekci lymfatických uzlin včetně uzlin N3. Při rozšířené resekci se odstraňují lymfatické uzliny podél obou kurvatur žaludku, uzliny paraaortální a z oblasti jaterního hilu. Důvodem je snaha o zvýšení radikality výkonu. Při tomto typu operace je udáváno delší tzv. „tumor free“ období a delší přežívání nemocných při stejné morbiditě.
Dvě randomizované studie z Itálie[20]. a USA[21]. však neprokázali signifikantní prodloužení přežívání nemocných po rozšířené radikální resekci s rozšířenou lymfadenektomií. Peroperační mortalita byla podobná v obou skupinách, celkový počet komplikací byl však signifikantně vyšší ve skupině nemocných s provedenou rozšířenou lymfadenektomií. Prospektivní nerandomizovaná německá studie[22] a retrospektivní japonská studie[23] obdobně neprokázala benefit rozšířených radikálních resekcí.
„Castelfranco consensus meeting“ definoval v roce 1998 z hlediska odstranění lymfatických uzlin resekční výkony na [24] :
V případě vyššího stagingu (T3 - 4, N2, event. M1) volíme paliativní výkon: biliodigestivní anastomózu, v případě stenózy duodena gastroenteroanastomózu.
Resekce jater nebo exstirpace jaterních metastáz není u karcinomu pankreatu indikována – tyto výkony nemají vliv na prodloužení života nemocného.
Faktory ovlivňující přežívání po resekčním výkonu
Z hlediska dlouhodobého přežití existuje vedle stádia onemocnění řada signifikantně významných prognostických faktorů. Nemá signifikantně negativní vliv na dlouhodobé přežívání ani ikterus (bilirubin > 100 µmol/l), ani ztráta na váze převyšující 10 kg. Nesporný negativní vliv má lokalizace nádoru (karcinom hlavy pankreatu versus ampulom), jeho velikost (T > 2 cm), přítomnost N2 – 3 uzlin a angioinvazivita. Horší prognóza u nemocných s karcinomem v oblasti processus uncinatus je způsobena pozdními klinickými příznaky (mechanický ikterus). Velkou roli hraje peroperační převod krve. Negativní faktory jsou doplněny o grading nádoru (nízce diferencovaný karcinom) a pozitivitu resekční plochy[25].
Pro praxi to znamená, že předoperační zavedení stentu, předoperační ztráta na váze a provedení rozšířeného operačního výkonu nemá signifikantní význam pro dlouhodobé přežívání nemocného.
Nepochybný vliv má biologická povaha nádoru: DNA ploidita, buněčná diferenciace a přítomnost mutovaných onkogenů a supresorových genů. Je prokázán vztah mezi počtem resekčních výkonů provedených na chirurgickém pracovišti a perioperační mortalitou[26].
Definitivní staging
Definitivní staging je možné určit na základě definitivního histologického vyšetření. Je důležitý jak pro stanovení další terapie, tak i pro odhad přežívání nemocného. Staging umožňuje srovnávat výsledky léčby u jednotlivých sestav nemocných na různých pracovištích.
Přežívání nemocných po resekčním výkonu
Nemocný po provedeném resekčním výkonu pro duktální adenokarcinom se stagingem nepřevyšující T1-3, N0-1 a M0 má 7 – 25% pravděpodobnost 5tiletého přežití s mediánem 11 – 20 měsíců. V případě lokálně neresekabilního nádoru přežívá s mediánem 6 – 11 měsíců a v případě M1 pouze 2 – 6 měsíců[27].
U většiny nemocných je možné pozorovat recidivu onemocnění do dvou let s nálezem v retroperitoneu u 34 – 87 %, v peritoneu v v 19 – 53 % a v játrech v 38 – 73 %[27]. Jaterní metastázy se dají prokázat u většiny nemocných před ukončením 11 měsíce po resekci, zatímco lokální recidiva se objevuje v průměru 13. měsíc[28].
Komplikace
Ačkoliv se perioperační mortalita v posledních létech výrazně snížila a nepřevyšuje 4 – 5 %, morbidita zůstává vysoká a dosahuje v některých sestavách až 60 %. Vysoké procento morbidity je způsobeno značným rozsahem operačního výkonu a velkým množstvím potencionálních komplikací: od sekundárního hojení rány až po velmi závažné dehiscence anastomóz či pooperační krvácení. Pooperační pankreatitida představuje jednu z nejzávažnějších komplikací po resekčním výkonu na slinivce břišní s vysokou mortalitou dosahující až 80 %. Prevencí této komplikace je šetrná operační technika a vyloučení peroperační teplé ischémie pankreatu. Byl prokázán přínos podávání somatostatinu v prevenci rozvoje akutní pooperační pankreatitidy[29]. Krvácení do GIT nebo do volné dutiny břišní se vyskytuje v 5 – 16 % po pankreatoduodenektomii nebo palitivní biliodigestivní spojce. Příčinou krvácení bývá peptická ulcerace, krvácení z oblasti gastroenteroanastomózy, arodovaný arteriální pahýl s rupturou do tenkého střeva či natrávená stěna cévy pankreatickou šťávou při dehiscenci pankreatické anatomózy. Únik pankreatické šťávy (leak) se vyskytuje v 6 – 24 %[30]. Rizikovým faktorem vzniku dehiscence pankreatické anastomózy je především přítomnost měkké pankreatické tkáně (na rozdíl od fibroticky změněného parenchymu slinivky při chronické pankreatitidě).
Protrahované poruchy vyprazdňování žaludku můžeme sledovat u 25 – 70 % nemocných po standardní pankreatoduodenektomii[31]. Není rozdíl, zda se jedná o klasický či pylorus šetřící výkon. I když tato častá komplikace není spojena s vyšší mortalitou, je příčinou prodloužené hospitalizace a tím i nákladů na léčbu. Časná enterální výživa se ukazuje jako vhodná prevence této komplikace.
Závěr
Nehledě na pokroky v zobrazovacích technologiích, chirurgické technice a anesteziologické péči je karcinom pankreatu onemocněním s vysokou mortalitou. Resekční výkon je jedinou potencionálně kurabilní léčebnou metodou. Proto by měl být proveden ve všech případech, kdy je tumor a N1 uzliny lokálně odstranitelné, N2 – 3 uzliny nejsou nádorem postižené a není přítomna angioinvaze a vzdálené metastázy a kde to dovolí celkový stav nemocného. V současné době není prokázán signifikantní přínos rozšířených radikálních výkonů s rozšířenou disekcí lymfatických uzlin ve srovnání se standardní resekcí. Chirurgický výkon by měl být prováděn na pracovišti, které se touto problematikou soustavně zabývá a neprovádí operační výkony na pankreatu nahodile.
Zkratky
CT – výpočetní tomografie
MR – magnetická rezonance
MRCP – Cholangiopankreatikografie prováděná pomocí magnetické rezonance
ERCP – endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie
CHP – chronická pankreatitída
CaP – karcinom pankreatu
GIT – gastrointestinální trakt
HJA – hepatikojejunoanastomóza
PDE – pankreatoduodenektomie
IOUS – intraoperační ultrasonografie
PJA - pankreatojejunoanastomóza
Literatura
1. Gouma DJ, van Geenen RC, van Gulik TM et al: Rates of complications and death after pancreaticoduodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume: toward the end of completion pancreatectomy. Ann Surg 232, 2000: 786 – 795
2. Büchler MW, Wagner M, Schmied BM et al: Changes in morbidity after pancreatic resection. Arch Surg 138, 2003: 1310 – 1314
3. Beger, H.G., Rau, B., Gansauge, F. et al.: Treatment of pancreatic cancer: challenge of the facts. World J Surg 2003
4. Neoptolemos JP, Cunninghan D, Friess H. et al: Adjuvant therapy in pancreatic cancer: historical and current perspectives. Ann Oncol 14, 2003: 675 - 692
5. Sener SF, Fremgen A, Menck HR et al: Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100113 patients diagnosed from 1985 – 1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 189, 1999: 1 – 7
6. Pitt HA: Pancreatic cancer: evaluation, management from a surgical perspective. Postgr Course AASGE, Chicago, 2000
7. Glasbrenner B, Schwarz M, Pauls S. et al: Prospective comparison of endoscopic ultrasound and ERCP in the preoperative assesment of masses in the pancreatic head. Dig Surg 17, 2000: 468 – 474
8. Friess H, Uhl W, Silva JC. et al: Praeoperative laparoscopy: do we need it in patients with pancreatic malignancies ? Am J Surg 175, 1998: 172 – 178
9. Petr WT, Pistes MD, Wayne A. et al: Effect of praeoperative biliary decompression on pancreaticoduodenectomy – asspciated morbidity in 300 consecutive patients. Ann Surg 234, 2001: 47 – 55
10. Gouma DJ, Nieveen van Dijkum EJM: The standard work – up and surgical treatment of pancreatic head tumours. Eur J Surg Oncol 25,1999: 113 – 123
11. Furukawa H, Okada S, Kakizoe T: Early diagnosis of pancreatic cancer. Hepato - Gatroenterology 46, 1999: 4 – 7
12. Japanese Pancreas Society. Classification of pancreatic carcinoma. Kanehara. Tokyo, 2003
13. Raut CHP, Grau AM, Staerkel GA. et al: Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in patients with presumed pancreatic cancer. J Gatroint Surg 7, 2003: 118 – 126
14. Lin PW, Lin YJ: Prospective randomised comparison between pylorus – preserving and standard pancreatoduodenectomy. Br J Surg 86, 1999: 603 - 607
15. Johnson CD, Schwall G, Flechtenmacher J. et al: Resection for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas. Br J Surg 80,1993: 1177 – 1179
16. Ihse I, Lilja P, Arnesjo B. et al: Total pancreatectomy for cancer: an appraisal of 65 cases. Ann Surg 186, 1977: 675 – 680
17. Ihse I, Andrén - Sandberg A: Surgical treatment: total pancreatectomy. In: Beger H, Warshaw AL, Büchler MW. et al: Pancreas. Blackwell Science, London, 1998: 1047 – 1054
18. Ishikawa O, Ohigashi K, Sasaki Y. et al.: Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearence for the carcinoma of the pancreas head. Ann. Surg., 208, 1988: 215 – 220
19. Fortner JG: Regional resection of cancer of the pancreas: a new surgical approach. Surgery 73, 1973: 307 - 320
20. Pedrazzoli P, DiCarlo V, Dionigi R et al: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreaticoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 228, 1998: 508 – 517
21. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD. et al: Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy fort periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized control trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 236, 2002: 355 – 368
22. Henne-Bruns D, Vogel I, Luttges J. et al: Surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: staging, complications, and survival after regional versus extended lymphadenectomy. World J Surg 24, 2000: 595 – 601
23. Mukaiya M, Hirata K, Satoh T. et al: Lack of survival benefit of extended lymph node dissection for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas: retrospective multi-institutional analysis in Japan. Worl J Surg 22, 1998: 248 – 252
24. Pedrazzoli S, Pasquali C, Sperti C: Definition in pancreatic cancer surgery – Castelfranco consensus meeting. In: Dervenis CG, Bassi C: Pancreatic tumors, Thieme, 2000: 138 – 146
25. Allema JH, Reinders ME, van Gulik TM. et al: Prognostic factors for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region. Cancer, 75, 1995: 2069 – 2076
26. Cameron JL, Pitt HA, Yeo ChJ. et al: One hundred and forty-five consecutive pancreaticoduodenectomies without mortality. Ann Surg 217, 1993: 430 – 438
27. Alexakis N, Halloran C, Raraty M. et al: Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br J Surg 91, 2004: 1410 – 1427
28. Karpoff HM, Klimstra DS, Brennan MF. et al: Results of total pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 136, 2001: 44 – 47
29. Montorsi M, Zago M, Mosca M. et al: Efficacy of octreotide in the prevention of pancreatic fistula after elective pancreatic resections: a prospective, controlled, randomized clinical trial. Surgery 117, 1995: 26 - 31
30. Van Berge Henegouwen MI, Gouma DJ, Obertop H: Postoperative complications after surgery for pancreatic cancer. In: Dervenis CG, Bassi C: Pancreatic tumors. Thieme, 2000: 216 – 225.
31. Friess, H., Kleeff, J., Kulli, C. et al.: The impact of different types of surgery in pancreatic cancer. Eur. J. Surg. Oncol., 25, 1999: 124 – 131.
Cílem sdělení je seznámit čtenáře se současným pohledem na radikalitu resekčního výkonu u nemocných s karcinomem pankreatu.
Úvod
Karcinom hlavy pankreatu je nejčastějším maligním onemocněním podjaterní oblasti. Méně často nacházíme cholangiogenní karcinom distální části choledochu a ampulom Vaterské papily. Hlava pankreatu je nejčastějším místem lokalizace karcinomu pankreatu. Karcinom těla a kaudy se vyskytuje méně často.
Karcinom pankreatu představuje zhoubné devastující onemocnění, které vede během jednoho roku k smrti u 80 % nemocných. Výrazná biologická agresivita karcinomu pankreatu zapříčiňuje, že v době stanovení diagnózy má již 1/3 nemocných jaterní metastázy, 1/3 má postižené regionální uzliny, u 1/2 nemocných lze nalézt angioinvazi nádoru a každý desátý nemocný má diseminaci nádoru po peritoneu.
5tileté přežití nemocných s karcinomem pankreatu je uváděno podle současných statistik mezi 2 - 20 %. Výrazně vyšší přežívání pozorujeme u nemocných s karcinomem Vaterské papily, a to v 50 %. Průměrné přežití u neoperovaného nemocného nebo nemocného po paliativním operačním výkonu je 4 – 6 měsíců, po resekčním výkonu 11 – 18 měsíců: medián rekurence po resekčním výkonu je 8 – 9 měsíců[3,31].
Přínos pooperační chemoterapie, intraoperační nebo pooperační radioterapie, hormonální terapie nebo imunoterapie je v současné době velmi limitován[4].
Potencionálně efektivní terapeutickou modalitou je pouze resekční výkon.
Odhad resekability
Odhad procenta nemocných, kteří jsou indikováni k resekci, se výrazně liší.
Sener ve své multicentrické studii uvádí 9 %[5]. Friess se spolupracovníky[31] udává 10 %. Pitt v případě, že kontrastní CT předoperačně neprokáže metastatické postižení jater, uvádí 75 %[6]. Při lokalizaci nádoru v těle a kaudě pankreatu je resekabilní 1/3 nemocných, nicméně nádor bývá zpravidla pokročilý. Realistický odhad uvádí Beger – potencionálně kurativní resekci můžeme provést u 10 – 15 % nemocných s diagnostikovaných duktálním karcinomem pankreatu[3]. Kontraindikací je přítomnost vzdálených metastáz (především jaterních), diseminace po peritoneu, cirkulární nádorová infiltrace mesenterických cév, radixu mesenteria a mesocolon transverza.
Předoperační vyšetření
Ze standardních a u nás dostupných předoperačních zobrazovacích vyšetření velikosti, lokalizace a šíření nádoru pankreatu má základní význam pro chirurga ERCP a kontrastní CT slinivky břišní a jater. Endoskopické ultrasonografické vyšetření s biopsií tenkou jehlou umožní s vysokou pravděpodobností stanovit správný předoperační staging nádoru[7]. Vzhledem k tomu, že drobné metastázy nemusí být nalezeny při předoperačních zobrazovacích vyšetření, je na některých pracovištích zdůrazňován přínos laparoskopie a laparoskopické abdominální ultrasonografie v upřesnění předoperačního stagingu. V současné době může laparoskopické vyšetření pouze ve 13 % změnit předoperačně navržený operační postup[8]. Na straně druhé u radikálně neoperabilního nemocného můžeme laparoskopicky provést jak anastomózu biliodigestivní, tak i v případě stenózy duodena anastomózu gastrojejunální. S narůstajícími zkušenostmi chirurg upouští od předoperačního angiografického zobrazení cév podjaterní oblasti. Výsledek selektivní angiografie předoperační staging nádoru neovlivní.
Zavedení stentu do žlučových cest při endoskopické retrográdní cholangiografii u ikterického nemocného je motivováno spíše obavou endoskopisty z následné cholangoitidy než snahou předat nemocného chirurgovi po odeznění ikteru. Doposud nebyl prokázán rozdíl v mortalitě ikterických a anikterických nemocných operovaných pro karcinom hlavy pankreatu[9]. Proto vyčkávat na odeznění ikteru není standardním postupem. Předoperační perkutánní biopsie není indikována u potencionálně resekabilního nemocného vzhledem k vysoké pravděpodobnosti nereprezentativního tkáňového odběru a nebezpečí implantace nádorových buněk v průběhu vpichu[10].
Z palety klinicky používaných tumorózních markerů je u karcinomu pankreatu nejvhodnější stanovení CA 19.9. Může pomoci v pooperačním sledování nemocného. Pro relativně malou specificitu nemůže sloužit ani v depistáži, ani v diagnostice karcinomu slinivky[11].
V předoperačním vyšetření nelze opomenout pátrání po vzdálených projevech onemocnění či po synchronním nádoru.
Předoperační staging
Stanovení předoperačního stagingu považujeme za nedílnou součást předoperačního vyšetření. V současné době jsou nejčastěji používané klasifikace dvě: americká UICC - SC a modifikovaná japonská JPN – SC. Japonská klasifikace na rozdíl od americké přesněji hodnotí staging nádoru vzhledem k očekávanému přežití[12]. Zpřesnění předoperačního stagingu hraje velkou roli v úvaze o indikaci nemocného k resekčnímu výkonu.
Příprava k operaci
Speciální předoperační příprava u nemocného s karcinomem pankreatu neexistuje. Je zdůrazňován význam nutrice a normalizace krevního obrazu. Maligní onemocnění bývá spojeno s aktivací imunitního systému a vyplavením prozánětlivých cytokinů. Následné metabolické procesy vedou k nutriční depleci a kachektizaci nemocného. Tyto nemocné je třeba indikovat k adjuvantní nutriční podpoře. Na straně druhé je však prokázáno, že jak předoperační hodnoty albuminu v plazmě, tak i hemoglobinu, hematokrytu, trombocytů a leukocytů nepatří k významným prognostickým faktorům mající vliv na délku přežití nemocného po operaci.
Operace
Po provedení laparotomie v nadbřišku stanovíme na základě lokálního nálezu a intraoperační ultrasonografie (IOUS) peroperační staging onemocnění. Přítomnost dilatovaných žil v portálním povodí a zvětšené sleziny může svědčit pro trombózu portální žíly či jejích přítoků. Alternativou vyšetření dutiny břišní laparotomií je laparoskopie doplněná o laparoskopickou IOUS. Neumožňuje však provést palpační vyšetření.
Odhadneme velikost nádoru (T) a jeho vztah k okolním strukturám. Vyšetříme přítomnost uzlin podezřelých z nádorové infiltrace (N), a to v průběhu ligamentum hepatoduodenale, podél a. hepatica a a.lienalis až k hilu sleziny. Předoperačně neprokázanou suspektní drobnou metastázu jater (M) pomůže odhalit s přesností až 95 % IOUS[13].
V této fázi operaci může chirurg stanovit předběžný peroperační staging nádoru a rozhodnout o typu operace s tím, že k definitivnímu peroperačnímu stagingu dospěje až po expozici retropankreatické části portální žíly a v. mesenterica sup., po zjištění výsledku peroperační biopsie z resekční plochy pankreatu a po vyšetření N2 uzlin.
Proximální pankreatoduodenektomie (PPDE)
Za současný standardní chirurgický resekční výkon při lokalizaci nádoru v hlavě pankreatu, v oblasti Vaterské papily, distálního žlučovodu a přilehlé části duodena je považována PPDE[3]. Výkon zahrnuje cholecystektomii a blokovou resekci ductus choledochus, duodena, hlavy pankreatu s odstraněním lymfatické tkáně v průběhu ligamentum hepatoduodenale, podél a. hepatica propria a vpravo od v. portae, v. mesenterica sup. a dorzálně ležící a.mesenterica sup. až na úroveň odstupu v. renalis dx. Dáváme přednost pylorus zachovávající modifikaci[14].
Pokud nádor přerůstá resekční linii, měli bychom provést totální pankreatektomii. Z onkologického hlediska se však nejedná o výkon radikálnější. Výsledek je srovnatelný s výkonem paliativním a neprodlouží život nemocného.
Rekonstrukci začínáme anastomózou ponechané distální části pankreatu na trávicí trubici. K našití anastomózy lze použít žaludek (pankreatikogastroanastomóza) nebo z fyziologického hlediska výhodněji jejunum (pankreatikojejunoanastomóza). Anastomózu lze zajistit pojistnou intraluminální drenáží či nikoliv. Po našití hepatikojejunoanastomózy (HJA) end – to - side dokončujeme rekonstrukční fázi operace provedením end – to – side duodenojejunoanastomózy aborálně od HJA.
V případě klasické verze s resekcí žaludku provádíme gastrojejunoanastomózu na exkludovanou jejunální kličku podle Roux. Existuje řada operačních variant rekonstrukce, jejichž užití závisí na zvyklostech pracoviště.
Levostranná pankreatektomie
Ve 25 - 30 % případů karcinomu pankreatu je nádor lokalizovaný v oblasti těla a kaudy pankreatu. Vzhledem k tomu, že se klinicky karcinom v této lokalizaci většinou projeví pozdě, je indikováno k radikální operaci – levostranné pankreatektomii - pouze 10 % nemocných[15].
Operační postup je odlišný: při distální pankreatektomii přetínáme ligamentum gastrocolicum, mobilizujeme velkou kurvaturu žaludku a lienální flexuru tlustého střeva, ligujeme a.lienalis a provádíme disekci kaudy pankreatu široce s okolní peripankreatickou lymfatickou tkání a splenektomií. Našití exkludované kličky na resekční plochu by mělo být provedeno v případě stenózy d. pancreaticus v oblasti hlavy slinivky nebo Vaterské papily.
Při nádorové infiltraci těla pankreatu nebo v případě multilokulární nádorové infiltrace pankreatu může být indikována totální pankreatektomie.
Totální pankreatektomie
Více než 90 % maligních nádorů pankreatu pochází z epitelu vývodů. Duktální hyperplazie je přítomna u 41 % nemocných s karcinomem slinivky. Ihse a spol. prokázali tumorózní buňky daleko od primárního ložiska karcinomu[16]. Mnohočetná ložiska karcinomu byly prokázány ve 33 % operačních preparátů[17]. Tyto nálezy vedou k úvaze o indikaci totální pankreatektomie u nemocných s karcinomem pankreatu jako primárního výkonu.
Operační výkon spočívá v odstranění celé slinivky břišní. Resekát en - block kromě pankreatu obsahuje žlučník, distální část žlučových cest, duodenum, slezinu, velké omentum a v případě klasické verze i část žaludku. Lymfadenektomie je prováděna podél plexus coeliacus, a. hepatica comm., a. mesenterica sup., v. portae, v. mesenterica sup., retroduodenální a retropankreatické části aorty a v.cava inf. Výkon je ukončen provedením hepatikojejunoanastomózy end – to – side a gastrojejunoanastomózy end – to – side.
Nehledě na nízkou mortalitu, která v současné době nepřevyšuje ve specializovaných centrech 2,5 – 6 %, je obvykle totální pankreatektomie indikována ve výjimečných případech: při prokázané multicentrické lokalizaci karcinomu, při přerůstání nádoru přes resekční plochu při resekčním výkonu nebo při peroperačním poranění v. lienalis.
Rozšířená radikální operace
Ishikawa a kol[18] referoval před 17 léty na základě Fortnerovy práce z roku 1973[19] o zlepšení přežívání nemocných po rozšířené radikální operaci, tj. PPDE doplněné o disekci lymfatických uzlin včetně uzlin N3. Při rozšířené resekci se odstraňují lymfatické uzliny podél obou kurvatur žaludku, uzliny paraaortální a z oblasti jaterního hilu. Důvodem je snaha o zvýšení radikality výkonu. Při tomto typu operace je udáváno delší tzv. „tumor free“ období a delší přežívání nemocných při stejné morbiditě.
Dvě randomizované studie z Itálie[20]. a USA[21]. však neprokázali signifikantní prodloužení přežívání nemocných po rozšířené radikální resekci s rozšířenou lymfadenektomií. Peroperační mortalita byla podobná v obou skupinách, celkový počet komplikací byl však signifikantně vyšší ve skupině nemocných s provedenou rozšířenou lymfadenektomií. Prospektivní nerandomizovaná německá studie[22] a retrospektivní japonská studie[23] obdobně neprokázala benefit rozšířených radikálních resekcí.
„Castelfranco consensus meeting“ definoval v roce 1998 z hlediska odstranění lymfatických uzlin resekční výkony na [24] :
- standardní PPDE podle Kausch - Whipplea (viz výše), výkon považovaný za současný evropský standard
- radikální PPDE, u kterého se na rozdíl od standardního výkonu provádí resekce Gerotovy fascie, disekce všech uzlin kolem truncus coeliacus, uzlin v jaterním hilu a kolem a.mesenterica sup. a uzlin paraaortálních
- rozšířenou radikální PPDE, při které se kromě výše popsané radikální PPDE provádí disekce uzlin lokalizovaných v hilu levé ledviny, v diafragmatickém hiátu a podél a.iliaca comm. Provedení levostranné adrenalektomie je na úvaze chirurga.
V případě vyššího stagingu (T3 - 4, N2, event. M1) volíme paliativní výkon: biliodigestivní anastomózu, v případě stenózy duodena gastroenteroanastomózu.
Resekce jater nebo exstirpace jaterních metastáz není u karcinomu pankreatu indikována – tyto výkony nemají vliv na prodloužení života nemocného.
Faktory ovlivňující přežívání po resekčním výkonu
Z hlediska dlouhodobého přežití existuje vedle stádia onemocnění řada signifikantně významných prognostických faktorů. Nemá signifikantně negativní vliv na dlouhodobé přežívání ani ikterus (bilirubin > 100 µmol/l), ani ztráta na váze převyšující 10 kg. Nesporný negativní vliv má lokalizace nádoru (karcinom hlavy pankreatu versus ampulom), jeho velikost (T > 2 cm), přítomnost N2 – 3 uzlin a angioinvazivita. Horší prognóza u nemocných s karcinomem v oblasti processus uncinatus je způsobena pozdními klinickými příznaky (mechanický ikterus). Velkou roli hraje peroperační převod krve. Negativní faktory jsou doplněny o grading nádoru (nízce diferencovaný karcinom) a pozitivitu resekční plochy[25].
Pro praxi to znamená, že předoperační zavedení stentu, předoperační ztráta na váze a provedení rozšířeného operačního výkonu nemá signifikantní význam pro dlouhodobé přežívání nemocného.
Nepochybný vliv má biologická povaha nádoru: DNA ploidita, buněčná diferenciace a přítomnost mutovaných onkogenů a supresorových genů. Je prokázán vztah mezi počtem resekčních výkonů provedených na chirurgickém pracovišti a perioperační mortalitou[26].
Definitivní staging
Definitivní staging je možné určit na základě definitivního histologického vyšetření. Je důležitý jak pro stanovení další terapie, tak i pro odhad přežívání nemocného. Staging umožňuje srovnávat výsledky léčby u jednotlivých sestav nemocných na různých pracovištích.
Přežívání nemocných po resekčním výkonu
Nemocný po provedeném resekčním výkonu pro duktální adenokarcinom se stagingem nepřevyšující T1-3, N0-1 a M0 má 7 – 25% pravděpodobnost 5tiletého přežití s mediánem 11 – 20 měsíců. V případě lokálně neresekabilního nádoru přežívá s mediánem 6 – 11 měsíců a v případě M1 pouze 2 – 6 měsíců[27].
U většiny nemocných je možné pozorovat recidivu onemocnění do dvou let s nálezem v retroperitoneu u 34 – 87 %, v peritoneu v v 19 – 53 % a v játrech v 38 – 73 %[27]. Jaterní metastázy se dají prokázat u většiny nemocných před ukončením 11 měsíce po resekci, zatímco lokální recidiva se objevuje v průměru 13. měsíc[28].
Komplikace
Ačkoliv se perioperační mortalita v posledních létech výrazně snížila a nepřevyšuje 4 – 5 %, morbidita zůstává vysoká a dosahuje v některých sestavách až 60 %. Vysoké procento morbidity je způsobeno značným rozsahem operačního výkonu a velkým množstvím potencionálních komplikací: od sekundárního hojení rány až po velmi závažné dehiscence anastomóz či pooperační krvácení. Pooperační pankreatitida představuje jednu z nejzávažnějších komplikací po resekčním výkonu na slinivce břišní s vysokou mortalitou dosahující až 80 %. Prevencí této komplikace je šetrná operační technika a vyloučení peroperační teplé ischémie pankreatu. Byl prokázán přínos podávání somatostatinu v prevenci rozvoje akutní pooperační pankreatitidy[29]. Krvácení do GIT nebo do volné dutiny břišní se vyskytuje v 5 – 16 % po pankreatoduodenektomii nebo palitivní biliodigestivní spojce. Příčinou krvácení bývá peptická ulcerace, krvácení z oblasti gastroenteroanastomózy, arodovaný arteriální pahýl s rupturou do tenkého střeva či natrávená stěna cévy pankreatickou šťávou při dehiscenci pankreatické anatomózy. Únik pankreatické šťávy (leak) se vyskytuje v 6 – 24 %[30]. Rizikovým faktorem vzniku dehiscence pankreatické anastomózy je především přítomnost měkké pankreatické tkáně (na rozdíl od fibroticky změněného parenchymu slinivky při chronické pankreatitidě).
Protrahované poruchy vyprazdňování žaludku můžeme sledovat u 25 – 70 % nemocných po standardní pankreatoduodenektomii[31]. Není rozdíl, zda se jedná o klasický či pylorus šetřící výkon. I když tato častá komplikace není spojena s vyšší mortalitou, je příčinou prodloužené hospitalizace a tím i nákladů na léčbu. Časná enterální výživa se ukazuje jako vhodná prevence této komplikace.
Závěr
Nehledě na pokroky v zobrazovacích technologiích, chirurgické technice a anesteziologické péči je karcinom pankreatu onemocněním s vysokou mortalitou. Resekční výkon je jedinou potencionálně kurabilní léčebnou metodou. Proto by měl být proveden ve všech případech, kdy je tumor a N1 uzliny lokálně odstranitelné, N2 – 3 uzliny nejsou nádorem postižené a není přítomna angioinvaze a vzdálené metastázy a kde to dovolí celkový stav nemocného. V současné době není prokázán signifikantní přínos rozšířených radikálních výkonů s rozšířenou disekcí lymfatických uzlin ve srovnání se standardní resekcí. Chirurgický výkon by měl být prováděn na pracovišti, které se touto problematikou soustavně zabývá a neprovádí operační výkony na pankreatu nahodile.
Zkratky
CT – výpočetní tomografie
MR – magnetická rezonance
MRCP – Cholangiopankreatikografie prováděná pomocí magnetické rezonance
ERCP – endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie
CHP – chronická pankreatitída
CaP – karcinom pankreatu
GIT – gastrointestinální trakt
HJA – hepatikojejunoanastomóza
PDE – pankreatoduodenektomie
IOUS – intraoperační ultrasonografie
PJA - pankreatojejunoanastomóza
Literatura
1. Gouma DJ, van Geenen RC, van Gulik TM et al: Rates of complications and death after pancreaticoduodenectomy: risk factors and the impact of hospital volume: toward the end of completion pancreatectomy. Ann Surg 232, 2000: 786 – 795
2. Büchler MW, Wagner M, Schmied BM et al: Changes in morbidity after pancreatic resection. Arch Surg 138, 2003: 1310 – 1314
3. Beger, H.G., Rau, B., Gansauge, F. et al.: Treatment of pancreatic cancer: challenge of the facts. World J Surg 2003
4. Neoptolemos JP, Cunninghan D, Friess H. et al: Adjuvant therapy in pancreatic cancer: historical and current perspectives. Ann Oncol 14, 2003: 675 - 692
5. Sener SF, Fremgen A, Menck HR et al: Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100113 patients diagnosed from 1985 – 1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 189, 1999: 1 – 7
6. Pitt HA: Pancreatic cancer: evaluation, management from a surgical perspective. Postgr Course AASGE, Chicago, 2000
7. Glasbrenner B, Schwarz M, Pauls S. et al: Prospective comparison of endoscopic ultrasound and ERCP in the preoperative assesment of masses in the pancreatic head. Dig Surg 17, 2000: 468 – 474
8. Friess H, Uhl W, Silva JC. et al: Praeoperative laparoscopy: do we need it in patients with pancreatic malignancies ? Am J Surg 175, 1998: 172 – 178
9. Petr WT, Pistes MD, Wayne A. et al: Effect of praeoperative biliary decompression on pancreaticoduodenectomy – asspciated morbidity in 300 consecutive patients. Ann Surg 234, 2001: 47 – 55
10. Gouma DJ, Nieveen van Dijkum EJM: The standard work – up and surgical treatment of pancreatic head tumours. Eur J Surg Oncol 25,1999: 113 – 123
11. Furukawa H, Okada S, Kakizoe T: Early diagnosis of pancreatic cancer. Hepato - Gatroenterology 46, 1999: 4 – 7
12. Japanese Pancreas Society. Classification of pancreatic carcinoma. Kanehara. Tokyo, 2003
13. Raut CHP, Grau AM, Staerkel GA. et al: Diagnostic accuracy of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in patients with presumed pancreatic cancer. J Gatroint Surg 7, 2003: 118 – 126
14. Lin PW, Lin YJ: Prospective randomised comparison between pylorus – preserving and standard pancreatoduodenectomy. Br J Surg 86, 1999: 603 - 607
15. Johnson CD, Schwall G, Flechtenmacher J. et al: Resection for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas. Br J Surg 80,1993: 1177 – 1179
16. Ihse I, Lilja P, Arnesjo B. et al: Total pancreatectomy for cancer: an appraisal of 65 cases. Ann Surg 186, 1977: 675 – 680
17. Ihse I, Andrén - Sandberg A: Surgical treatment: total pancreatectomy. In: Beger H, Warshaw AL, Büchler MW. et al: Pancreas. Blackwell Science, London, 1998: 1047 – 1054
18. Ishikawa O, Ohigashi K, Sasaki Y. et al.: Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearence for the carcinoma of the pancreas head. Ann. Surg., 208, 1988: 215 – 220
19. Fortner JG: Regional resection of cancer of the pancreas: a new surgical approach. Surgery 73, 1973: 307 - 320
20. Pedrazzoli P, DiCarlo V, Dionigi R et al: Standard versus extended lymphadenectomy associated with pancreaticoduodenectomy in the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy Study Group. Ann Surg 228, 1998: 508 – 517
21. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD. et al: Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy fort periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized control trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 236, 2002: 355 – 368
22. Henne-Bruns D, Vogel I, Luttges J. et al: Surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: staging, complications, and survival after regional versus extended lymphadenectomy. World J Surg 24, 2000: 595 – 601
23. Mukaiya M, Hirata K, Satoh T. et al: Lack of survival benefit of extended lymph node dissection for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas: retrospective multi-institutional analysis in Japan. Worl J Surg 22, 1998: 248 – 252
24. Pedrazzoli S, Pasquali C, Sperti C: Definition in pancreatic cancer surgery – Castelfranco consensus meeting. In: Dervenis CG, Bassi C: Pancreatic tumors, Thieme, 2000: 138 – 146
25. Allema JH, Reinders ME, van Gulik TM. et al: Prognostic factors for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region. Cancer, 75, 1995: 2069 – 2076
26. Cameron JL, Pitt HA, Yeo ChJ. et al: One hundred and forty-five consecutive pancreaticoduodenectomies without mortality. Ann Surg 217, 1993: 430 – 438
27. Alexakis N, Halloran C, Raraty M. et al: Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br J Surg 91, 2004: 1410 – 1427
28. Karpoff HM, Klimstra DS, Brennan MF. et al: Results of total pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Arch Surg 136, 2001: 44 – 47
29. Montorsi M, Zago M, Mosca M. et al: Efficacy of octreotide in the prevention of pancreatic fistula after elective pancreatic resections: a prospective, controlled, randomized clinical trial. Surgery 117, 1995: 26 - 31
30. Van Berge Henegouwen MI, Gouma DJ, Obertop H: Postoperative complications after surgery for pancreatic cancer. In: Dervenis CG, Bassi C: Pancreatic tumors. Thieme, 2000: 216 – 225.
31. Friess, H., Kleeff, J., Kulli, C. et al.: The impact of different types of surgery in pancreatic cancer. Eur. J. Surg. Oncol., 25, 1999: 124 – 131.
Datum přednesení příspěvku: 26. 5. 2005
