Role salvage terapie u inoperabilních recidivujících karcinomů hlavy a krku

   Ročně je v ČR diagnostikováno kolem 2 tisíc nových případů nádorů oblasti hlavy a krku ^[1]. Z toho 2/3 případů jsou v pokročilém stádiu, u kterých operace samotná není dostatečně radikálním výkonem nebo je technicky nemožná. V primární léčbě se používá buď radioterapie (RT) samotná nebo pooperační (po neradikálním výkonu a/nebo při přítomnosti rizikových faktorů - RF). Součástí léčby je často i chemoterapie (CHT) a to nejčastěji jako konkomitantní s RT.

   Pravděpodobnost lokální/regionální recidivy u těchto pacientů je velmi vysoká - po léčbě samotnou RT dosahuje 70% a u kombinované léčby operace+pooperační RT 30-50%. Recidivy vznikají ve víc než 80% případů do 2 let. Drtivou většinu tvoří lokoregionální recidivy, vzdálené metastázy jsou daleko méně časté a téměř vždy jsou spojeny s lokální recidivou. Prognóza těchto pacientů je velmi špatná s průměrným přežíváním bez léčby kolem 5 měsíců. Navíc tito pacienti mají i vysokou incidenci sekundárních nádorů (16-30%) buď opět v ORL oblasti nebo v plicích ^[2],[3].

   V poléčebném období je třeba se soustředit na:

1. včasný záchyt prvních příznaků recidivy a
2. jejich odlišení od projevů pozdní poradiační toxicity.

   V případě vzniku lokoregionální recidivy nádorů v oblasti hlavy a krku máme k dispozici následující možnosti léčby:

1. operační léčba (radikální resekce, debulking)
2. radioterapie (pooperační, kurativní, paliativní, reiradiace)
3. chemoterapie a/nebo cílená léčba (samostatná, konkomitantní)
4. podpůrná a symptomatická léčba

   Před rozhodnutím o volbě léčebného postupu je třeba zvážit tyto okolnosti:

1. rozsah recidivy a její potenciální resekabilita
2. předchozí provedená léčba
3. pravděpodobná účinnost plánované léčby
4. vliv plánované léčby na kvalitu života nemocného
5. celkový stav pacienta (komorbidity, funkční omezení)
6. přání pacienta

   Pac. by měl být kompletně vyšetřen (restaging) a recidiva histologicky verifikována. Rozhodnutí o léčbě by mělo padnout v multidisciplinární komisi a o možnostech a následcích léčby by měl být informován pacient a jeho rodina. Léčba s kurativním záměrem by měla být prováděna v centrech se zkušenostmi s daným typem léčby a zázemím pro léčbu případných komplikací.

   Obrázek 1. Možnosti léčby recidiv ca hlavy a krku (podrobně v textu).

   Operační léčba recidivy může mít kurabilní potenciál, ale je většinou je omezena pro úzké spektrum pacientů. Kandidáty operace jsou zejména pacienti s metastázami na krku po primární léčbě zaměřené na samotný primární nádor, s recidivou či perzistencí tumoru v místě původně léčeném samotnou RT, s postižením uzlin po předchozí iradiaci nebo disekci a s okrajovou recidivou po předchozí resekci. Udávaný počet komplikací je 35 - 50 %, s operační mortalitou do 5 %. Dlouhodobé přežití (5 let) po samotné operaci je udáváno průměrně 16 - 36 %, ale existují velké rozdíly v závislosti na velikosti a uložení recidivy ^[4]. I po technicky úspěšné operaci ale zůstává vysoké riziko progrese, proto je snaha doplnit operační léčbu o RT +- chemoterapii.

   Možnosti použití radioterapie závisí zejména na tom, zdali byla RT již použita v primární léčbě. Pokud nebyla použita, je možné ji zvažovat jako potenciálně kurativní léčbu u pacientů s recidivou po chirurgické léčbě, u nichž operace není technicky možná nebo by vedla k neakceptovatelné ztrátě funkce či kosmetickému defektu.

   Reiradiace (ozáření oblasti, která již byla v minulosti ozářena) byla dlouho považována za vysoce rizikovou kvůli riziku poškození již jednou ozářených tkání a také za neefektivní vzhledem k možné radiorezistenci nádorových buněk. Vzhledem k malé účinnosti samotné chemoterapie jako salvage modality, novým poznatkům o radiobiologii tkání, možnostem kombinace s novými cytostatiky nebo biologickou léčbou, zavedení techniky IMRT a použití brachyterapie nebo alternativních frakcionačních schémat dochází v poslední době k její renesanci. Aby měla reiradiace kurabilní potenciál, je nutné ozáření minimálně dávkou 50 Gy a vyšší ^[2]. Často se reiradiace kombinuje s chemoterapií. Důvodem je snaha o eliminaci mikrometastáz mimo ozařované pole a také pravděpodobná přítomnost radiorezistentních klonů v ozařovaném poli. Nejčastěji se podává cisplatina a 5-fluorouracil, nověji taxany. 2leté přežití je v různých sériích udáváno 16 - 36 %, 5ti leté 9 - 20 % a lokální kontrola nádoru 15 - 50 %. S agresivitou léčby roste i pravděpodobnost akutní a pozdní toxicity. Těžká akutní toxicita (gr. III a IV) nehematologická je udávána do 23 - 71 %, hematologická 33 - 44 %. Těžká pozdní toxicita (krční fibróza, nekróza sliznice, trismus) se pohybuje mezi 9 - 18 %. V některých studiích byla popisována 11 - 17 % mortalita ^[2].

Prognostické faktory úspěšnosti reiradiace podle De Crevoisiera^[5] a Tanvetyanona^[6]:

1. reiradiaci předcházel debulking
2. anatomická lokalizace larynx a nasofarynx
3. jde o sekundární malignitu (recidivy mají horší odpověď)
4. delší doba do vzniku recidivy a tím také delší odstup od primární iradiace
5. nepřítomnost významných komorbidit
6. není orgánová dysfunkce (např. přítomnost výživového katetru, tracheostomie, tkáňového defektu)

   Možnosti RT v lokální kontrole nádoru zvýšilo rutinní používání techniky IMRT. Zdali reiradiace s využitím IMRT povede také ke zlepšenému přežití nemocných, dosud není známo. První výsledky jsou ale povzbudivé, 2leté přežití a lokoregionální kontrola byla > 50 % ^[7].

   Možnost navýšení lokální dávky poskytuje i brachyterapie, je však omezena na malé recidivy, přístupné inserci aplikátorů.

   Samotná chemoterapie je základem léčby u metastatického onemocnění a dlouhá léta byla používána také v léčbě neresekabilních, předtím ozařovaných recidiv. Vždy by měla být kombinována s účinnou podpůrnou léčbou. Polychemoterapie vykazuje vyšší počty odpovědí než monoterapie, neovlivňuje však celkové přežití.

   Standardním režimem je kombinace cisplatina a 5-fluorouracil, v poslední době se často používají i režimy s taxany. Případný vyšší počet odpovědí je ale provázen vyšší, zejm. hematologickou toxicitou. Studie s tripletem CDDP+docetaxel+5-FU vykázala 44 % odpovědí, ale také 15 % febrilních neutropenií vzdor profylaxi G-CSF ^[8]. Volbu režimu CHT ovlivňuje také skutečnost, zda a jaký režim byl použit v primární léčbě.

   Analýza studií ECOG E1395 a E1395 definovala prognostické faktory účinnosti CHT ^[9]:
odpověď na CHT

1. PS 0
2. žádný váhový úbytek
3. nízce diferencovaný nádor
4. žádná předchozí RT

   Samotná CHT dosahuje 10 - 35 % odpovědí, medián přežití je kolem 6 měsíců, 2 roky přežívá 5 - 10 % pac., 5 let 3,6 %. Nepřímá srovnání výsledků studií s reiradiací prokázala superioritu tohoto postupu oproti samotné CHT. Studie RTOG 0421, která měla přímo srovnat reiradiaci s CHT byla předčasně ukončena pro potíže s náběrem pacientů. Žádná randomizovaná studie neprokázala efekt CHT na zlepšení kvality života nebo přežití oproti pouhé účinné podpůrné léčbě ^[8].

   V léčbě recidiv nádorů hlavy a krku se začíná uplatňovat i biologická léčba. Nejčastěji je cílena na blokování receptoru pro epidermální růstový faktor, poněvadž EGFR vykazuje overexpresi u většiny nádorů hlavy a krku. Cetuximab byl zkoušen v 2. i 1. linii léčby recidivujících/metastatických nádorů.

   Ve 2. linii u platina-rezistentních nádorů vykázal 15 % odpovědí a 5 - 6ti měsíční medián přežívání. V 1. linii v kombinaci s režimem CDDP + 5-FU dokonce 36 % odpovědí a medián přežití 10,1 měsíce. Tyto výsledky jsou statisticky signifikantně lepší než u jakékoliv klasické chemoterapie ^[8]. Použití biologické léčby je stále pouze v rámci klinických studií.

Podpůrná a symptomatická léčba (BSC) by měla být zvažována u pacientů:

1. s velmi pokročilým onemocněním, neresekabilním a nevhodným pro RT
2. ve špatném stavu, s četnými komorbiditami a tkáňovými defekty
3. se vzdálenými metastázami
4. odmítajících jakoukoliv výše uvedenou léčbu

   V léčbě lze použít i výše uvedené modality, ale krátkodobě s paliativním záměrem. Hlavním kritériem je udržení kvality života pacienta a úleva od potíží.

   Vlastní soubor

   V letech 2008 - 2012 jsme léčili na našem pracovišti 23 pacientů s recidivujícím karcinomem hlavy a krku.
Průměrný věk byl 60 roků (37 - 81 roků), 15x šlo o muže a 8x o ženu. Nejčastějším nádorem byl karcinom slinných žláz (8x), tonsilly (4x), laryngu (3x), jazyka (2x) a spodiny ústní (2x). Histologicky šlo o epidermoidní karcinom (20x), adenokarcinom (2x) a anaplastický karcinom (1x).

   Lokoregionální recidiva vznikla u 15 pacientů, vzdálené metastázy u 10, současně metastázy a lokální recidivu měli 2 pacienti. Duplicitní bronchogenní karcinom byl diagnostikován u 5 pacientů. Recidiva byla histologicky verifikována u 8 pacientů (35 %). Průměrná doba do vzniku recidivy byla 16,9 měsíce (2 – 34 měsíců). Jako léčba recidivy byla nejčastěji použita paliativní CHT (7x), paliativní RT (4x), operace (3x), reiradiace (1x) a symptomatická léčba (8x). Dosud žije 5 pacientů. 4 pacienti jsou bez známek onemocnění: 2 léčení salvage operací, 1 reiradiací a 1 samotnou CHT. 1 pacient je dosud v léčbě CHT s efektem stabilizace.

Literatura

1. Ročenka ÚZIS
2. Kao J, Garofalo M, Milano M et al: Re-irradiation of recurrent and second primary head and neck
   malignancies. Cancer Treat Rev 29: 21-30, 2003
3. Jeba J, George R: The role of reirradiation versus chemotherapy in recurrent head and neck cancer. Indian J Palliative Care 12: 56-64, 2006
4. SIGN90: Diagnosis and management of head and neck cancer. A national clinical guideline.
5. De Crevoisier R, Domenge C, Wibault P et al: Full dose reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery in head and neck carcinoma. Cancer 91: 2071-2076, 2001
6. Tanvetyanon T, Padhya T, McCaffrey J et al: Prognostic factors for survival after salvage reirradiation of head and neck cancer. J Clin Oncol 27: 1983-1991, 2009
7. Sulman E, Schwartz D, Le T et al.: IMRT reirradiation of head and neck cancer-disease control and morbidity outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73: 399-409, 2009
8. Vermorken J, Specenier P: Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer. Annals of Oncology 21 (Suppl 7): vii252-vii261, 2010
9. Gibson M, Li Y, Murphy B et al: Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of ECOG. J Clin Oncol 23: 3562-3567, 2007