Role radioterapie v managementu léčby ovariálního karcinomu

Karcinom ovarií patří mezi nejzhoubnější zhoubné nádory v rámci gynekologických malignit. Svojí incidencí stojí na 6. místě a mortalitou na 5. místě mezi ZN u žen. Vysoká míra mortality je důsledkem často pozdě rozpoznané diagnózy, neboť nádory vaječníků rostou v dutině břišní volně a jednoznačné obtíže způsobují většinou až v pokročilém stadiu. Asi 70 % ovariálních karcinomů je diagnostikováno ve III. nebo IV. stadiu a celkové přežití se pak pohybuje okolo 31 % a 13 %.

V současnosti bohužel neexistuje spolehlivá screeningová metoda, která by účinně zvýšila záchyt časných stadií a tím pádem i zlepšila léčené výsledky tohoto onemocnění. Léčba ovariálního karcinomu je multimodální, avšak jedinou potenciálně kurativní metodou je radikální chirurgický výkon. Sám o sobě je však dostatečný jen u stadia IA a IB (FIGO) u dobře event. středně diferencovaného karcinomu. Již u stadia IC , II či v případě nízkého stupně diferenciace je nutné počítat s 25 – 32 % relapsů ⁽¹⁾. Prognosa u stadia III je ještě výrazně horší a s relapsem se potkáváme u cca 60 % žen.

Pravděpodobnost relapsu onemocnění se všeobecně zvyšuje s pokročilostí onemocnění (st. III, IV), s nižší diferenciací tumoru (G2, G3), v případě nemožnosti provést radikální výkon (tj. reziduální onemocnění po operaci či po chemoterapii, s velikostí tumorosního rezidua ›1 cm v dutině břišní a ›2 cm v dutině pánevní). Relapsy jsou častější u tumorů resistentních na platinové deriváty a též v případě ponechání residua v dutině břišní než v dutině pánevní.

Vzhledem k četnosti relapsů je další onkologická léčba doplňující chirurgický výkon ve většině případů nezbytná. Z možností, které byly zkoumány a též porovnávány, jsou to: intraperitoneální aplikace 32 fosforu, zevní radioterapie a chemoterapie. Předmětem studií je zařazení biologické léčby do léčebného algoritmu karcinomu ovaria.

Aplikace radioaktivního fosforu do dutiny břišní neprokázala žádné výhody. Ve studii Norwegian Radium Hospital⁽²⁾ byla porovnávána adjuvantní léčba intraperitoneální aplikací 32 fosforu (7 – 10 mCi) s 6 cykly cisplatiny (50mg/m²), a to u 347 nemocných ve st. I – III, které byly po operaci ovariálního karcinomu bez nádorového residua. Ženám, které byly randomizovány k podání radiofosforu a měly rozsáhlé adheze v dutině břišní, bylo namísto aplikace radionuklidu provedeno zevní ozáření celé dutiny břišní. Při porovnání přežití bez známek onemocnění (DFS) nebyl shledán statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou zářením a chemoterapií (81 % a 75 %), avšak u pacientek léčených 32 fosforem se vyskytlo více pozdních střevních obstrukcí vyžadujících operační řešení ve srovnání s pacientkami léčenými cisplatinou.

Zevní radioterapie u karcinomu ovarií má dlouhou tradici a v adjuvanci je známá od 40. let 20. století. Vzhledem k tomu, že prognóza většiny pacientek s karcinomem ovarií je přes veškerou léčbu nepříznivá, abdominopelvické ozáření (whole abdominalpelvic radiotherapy – WAPRT) se jeví logickou strategií k likvidaci malého objemu buněk v abdominopelvické dutině.

Tato metoda nicméně upadla v nemilost v polovině 70. let, po publikaci randomizované studie z MD Anderson, která porovnávala výsledky dosažené s adjuvantním podáním 12 cyklů melfalanu a radioterapií celé dutiny břišní⁽³⁾. Obě léčebné modality byly shledány stejně účinné, ozáření celé dutiny břišní – včetně malé pánve (whole abdominal radiotherapy –WART) bylo spojeno s vyšší akutní toxicitou i náklady. Tato studie se stala posléze terčem kritiky pro nedokonalou techniku radioterapie, nehomogenitu v zastoupení stadií mezi oběma rameny a krátkou dobu sledování.

Přetrvávající kontroverzní role abdominopelvického ozáření (i přes publikované randomizované studie) spočívá dále v malých počtech pacientek, špatném stagingu, různých technických aspektech použité ozařovací techniky, špatném efektu radioterapie omezené jen na ozáření malé pánve a špatných zkušenostech s ozářením celé dutiny břišní u žen s makroskopickým nádorovým postižením. Negativním rysem WART u některých studií je její toxicita, zejména pak vážná pozdní gastrointestinální morbidita.

Dalším důvodem k opuštění radioterapie v léčbě ovariálního karcinomu byly naděje vkládané do stále účinnější chemoterapie.

Zavedení platiny v 70. letech a paclitaxelu v 90. letech do léčby ovariálního karcinomu výrazně zvýšilo množství odpovědí na chemoterapii, nicméně vliv na celkové přežití zůstal limitovaný. 5leté přežití se zlepšilo z 36 % v polovině 70. let na 50 % v polovině 90. let, přičemž část tohoto zlepšení je důsledkem zdokonalení operativy a část jde na účet moderní chemoterapie (4). To vede v současné době k renesanci zájmu o radioterapii v léčbě ovariálního karcinomu.

Dosavadní indikace k teleterapii u této diagnózy lze shrnout do 4 bodů:

•  samostatná adjuvantní léčba u časných stadií
•  konsolidační léčba po chemoterapii u lokálně pokročilých stadií

•  záchranná léčba u nádorů persistujících po chemoterapii nebo u nádorů chemorezistentních
  

•  paliativní léčba

Adjuvantní radioterapie:

Pro posouzení role radioterapie v adjuvantní indikaci měly zcela zásadní význam práce publikovaná Dembem a Ledermanem. Dembo publikoval v roce 1979 výsledky randomizované studie porovnávající efekt ozáření celé dutiny břišní doplněné dávkou na malou pánev s ozářením malé pánve samotné či dvouletým podáváním chlorambucilu (5). Studie zahrnovala 147 pacientek se stadiem I – III ovariálního karcinomu bez pooperačního nádorového residua či s residuem menším než 2 cm. Desetileté přežití pacientek s radioterapií dutiny břišní (WAPRT) bylo signifikantně lepší ve srovnání s oběma zbývajícími skupinami (64 % vs 40 %). U pacientek s residuem větším než 2 cm nebyl přínos radioterapie dutiny břišní prokázán. Další práce, publikované v následujících letech (6,7,8,9), definovaly 3 prognostiky různé skupiny pacientek, a to podle klinického stadia, gradingu a pooperačního residua nádoru.

Pacientky nízkého rizika (st. I: G1) nevyžadují adjuvantní terapii. U pacientek středního rizika (st. I: G2,3, st. II: G 1-3, st. III: G1, bez makroskopického nádorového residua v dutině břišní a s event. residuem v malé pánvi < 2 cm) je indikována adjuvantní radioterapie celého břicha doplněná vyšší dávkou na malou pánev. Pětileté přežití je 70 %.

Pacientky vysokého rizika (st. III: G 2,3 a st. II: G 3 s pánevním residuem) by mohly být adeptkami na kombinovanou chemoterapii a radioterapii, neboť po samotné radioterapii vykazují pětileté přežití jen ve 20 % případů.

Výsledky studií s adjuvantní radioterapií u radikálně operovaného karcinomu ovaria lze shrnout takto: Radioterapie může být akceptovatelná adjuvantní metoda u pacientek se středně rizikovým karcinomem ovarií, tj. se stadiem I G2,3, stadiem II G1-3 bez makroskopického residua, stadiem II G1,2 s pánevním residuem < 2 cm a stadiem III G1.

Podmínkou je optimální chirurgický výkon bez ponechání makroskopického nádorového infiltrátu v dutině břišní a maximální residuum < 2 cm v malé pánvi. Pětileté přežití se pohybuje kolem 70 %. Nutné je ozáření celé dutiny břišní s eventuelním zvýšením dávky na malou pánev. Ozáření samotné malé pánve, ať s chemoterapií nebo bez ní, nemá svoje místo v léčbě optimálně odoperovaného ovariálního karcinomu.

Neexistuje randomizovaná studie porovnávající moderní chemoterapii (platina + paclitaxel) s moderní radioterapií v adjuvantní indikaci. Takovou studii lze v současné době také stěží očekávat. Pozornost se spíše zaměřuje na kombinaci chemoterapie s konsolidační radioterapií.

Konsolidační radioterapie:

Může být indikována u pacientek, u kterých bylo po předchozí léčbě (operace a/nebo chemoterapie) dosaženo vymizení či minimalizace nádorového onemocnění (residuální nádorová ložiska jsou menší než 1,5 – 2 cm) a u kterých existuje vysoké riziko relapsu. Rizikovými faktory jsou lokálně pokročilé počáteční stadium onemocnění, špatná diferenciace nádorových buněk a velikost nádorového residua po primární chirurgické terapii. Provedené studie, které testovaly konsolidační radioterapii (konsolidační RT versus žádná další léčba, konsolidační RT versus konsolidační CHT) přinesly kontroverzní výsledky a tak zůstává celkový postoj ke konsolidační radioterapii u ovariálního karcinomu skeptický. Chybí jednoznačná data potvrzující její účinnost, akutní toxicita v řadě případů znemožňuje dokončení radioterapie v plánovaném rozsahu a riziko závažné pozdní gastrointestinální toxicity je značné.

Záchranná (salvage) radioterapie:

Záchranná RT radioterapie u pacientek s ovariálním tumorem persistujícím po operaci a chemoterapii byla testována několika autory na limitovaných souborech pacientek. Sedlaceck⁽¹⁰⁾ použil WAPRT (30 – 35 Gy, jednotlivé frakce à 1 – 1,5 Gy, s doplněním dávky na malou pánev do 45 Gy) u 27 pacientek. Pětileté přežití bylo 15 %. Velikost nádorových infiltrátů před započetím radioterapie zásadně korelovala s přežitím (63 měsíců u pacientek s mikroskopickým onemocněním, 24 měsíců u pacientek s nádorovými residui <1 cm a 9 měsíců u residuí > 2 cm). Baker⁽¹¹⁾ použil WAR u 47 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu po 1. nebo 2. linii chemoterapie. Čtyřleté přežití a DFS byly 48 % a 11 % pro pacientky s mikroskopickými nádorovými infiltráty a pouze 37 % a 5 % pro pacientky s makroskopickým onemocněním. U pacientek s tumorem omezeným na malou pánev bylo 4leté přežití a DFS 60 % a 54 %, u pacientek s nádorovým postižením v dutině břišní to bylo jen 16 % a 4 %. Radioterapie byla spojena s 22 % střevních komplikací a ve 12 % byla nutná chirurgické intervence. Cmelak⁽¹²⁾ popsal pětileté přežití 53 % při nádorových residuích < 1.5 cm a 0 % pro residua > 1.5 cm na souboru 41 pacientek léčených záchrannou WAPRT. Na základě uveřejněných prací lze vyvodit, že záchranná radioterapie je účinná u pacientek, které mají mikroskopické nádorové postižení < 1,5 cm.

Paliativní radioterapie:

Pacientky s makroskopickým relapsem či recidivou ovariálního karcinomu po několika řadách chemoterapie mají často výrazné klinické symptomy, přičemž od další chemoterapie nelze obvykle očekávat výraznější efekt, často pouze další zhoršení kvality života nežádoucími účinky cytostatické léčby. Paliativní radioterapie v těchto případech může mít dobrý symptomatický efekt. V těchto případech se ozařuje pouze oblast makroskopického nádorového infiltrátu. Publikované práce uvádějí 50 % – 80 % objektivních odpovědí^{(13 - 16)}.

Technika radioterapie:

Cílový objem pro kurativní radioterapii zahrnuje celou dutinu břišní. K ozáření této rozsáhlé oblasti se historicky používala technika postupujících pruhů tzv. moving strip. S érou moderních lineárních ozařovačů byla tato technika opuštěna ve prospěch otevřených polí, která umožňují denní ozáření celé peritoneální dutiny. Horní hranice cílového objemu je 2 cm nad kupolí bránice při klidném dýchání, dolní hranici tvoří dolní okraj foramina obturatoria. Laterální hranice jsou zvoleny 2 cm za laterální rozsah peritoneální dutiny. Dávky záření jsou limitovány tolerancí ledvin, jater a tenkého střeva. Ledviny je nutné stínit vykrývacími bloky, aby dávka nepřesáhla 18 – 20 Gy. Vzhledem k tomu, že peritoneální prostor mezi kupolí pravé bránice a horním povrchem jater je častým místem metastatického rozsevu, jsou celá játra zahrnuta v cílovém objemu. Jako zdroj záření je nutné použít vysokoenergetické záření (lineární akcelerátor), aby bylo dosaženo maximální možné homogenity ozáření. Dávka na celou dutinu břišní je limitována 30 Gy při frakcionaci po 1 – 1,5 Gy na jednu frakci. Dávka na oblast malé pánve a paraaortálních uzlin může být doplněna do 45 – 50 Gy (1,8 – 2 Gy na jednu frakci), avšak toto doplnění dávky není univerzálně akceptováno. Autoři, kteří zvýšení dávky na malou pánev vynechávají, argumentují menší incidencí pozdní gastrointestinální toxicity^{(17, 18)}.

Toxicita radioterapie:

Toxicita abdominopelvické radioterapie se dělí na akutní a pozdní. Akutní nežádoucí účinky se objevují během léčby a do 1 měsíce po jejím ukončení. Asi 75 % pacientů má mírnou až střední diarrheu, 67 % trpí nauseou, zvracení se objevuje vzácně. Časté je nechutenství a ztráta na váze. K protrakci léčby může vést myelosuprese event. trombocytopenie, nicméně z takřka 600 pacientek (léčených v Princess Margaret Hospitál) z důvodů myelosuprese pouze nedokončilo ozáření pouze 10 % žen⁽¹⁹⁾. Z pozdních komplikací jsou zdaleka nejčastější komplikace střevní. Riziko střevní obstrukce je 5 – 10 % za v průběhu 5 let. Přítomnost adhezí v dutině břišní v kombinaci s ozářením celé dutiny břišní a pánve může riziko závažných střevních komplikací zvýšit až na 20 %.

Nové metody radioterapie:

Radioterapie s modulovanou intenzitou umožňuje homogenní ozáření břišní dutiny s šetřením jater, ledvin, plic a kostní dřeně^{(20 - 22)}. Šetření kostní dřeně snižuje akutní hematologickou toxicitu a omezuje nutnost přerušení radioterapie.

Rochet⁽²³⁾ popsal techniku 4D tomoterapie dutiny břišní. Ani tyto nové techniky však nevylučují riziko gastrointestinální toxicity a rovněž jejich přínos pro kontrolu nádorového onemocnění musí být teprve prokázán.

Závěr:

Chemoterapie nesporně zlepšila prognosu pacientek s ovariálním karcinomem. Nicméně její vliv na celkové přežití zůstává stále limitovaný. Proto dochází v poslední době k renesanci zájmu o radioterapii.

V adjuvantní léčbě radioterapie své místo ztratila. Její efekt není vyšší než účinek chemoterapie a riziko vedlejších účinků je vyšší.

Postavení radioterapie v konsolidační léčbě je stále kontroverzní, i když u pacientek s minimálním nádorovým residuem může přinášet benefit.

V záchranné léčbě se nabízí její využití u pacientek s minimální chorobou rezistentních na platinu.

Radioterapie může být efektní paliativní léčbou nádorových infiltrátu omezených na oblast pánve. Přínos nových technik radioterapie musí být teprve prokázán v klinických studiích.

Literatura:

1. Cardenes H, Randall M.E.: Integrating radiation therapy in the curative management of ovarian cancer: current issues and future directions. Seminars in radiation oncology, 2000: s. 61 – 70
2. Vergote IB, Vergote – De Vos LN, Abeler VN et al.: Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or whole abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer. Cancer 69, 1992, s. 741 – 749
3. Smith JP, Rutledge FN, Declos L.: Postoperative treatment of early cancer of the ovary: A random trial between postoperative irradiation and chemotherapy. J Natl Cancer Inst 42, 1975, s. 149 – 153
4. Rubin SC, Sabbatini P, Randall ME.: Ovarian cancer. In.: Cancer management A multidisciplinary approach. Pazdur R., Lawrence R.C., William JH, Lawrence D.W. eds. PRR publishers, Melville , USA, 2001
5. Dembo AJ, Bush RS, Beale FA, et al.: Ovarian carcinoma: improved survival following abdominopelvic irradiation in patients with a complete pelvic operation. Am J Obstet Gynecol 134,1979, s. 793 – 800
6. Dembo AJ, Abdominopelvic radiotherapy in ovarian cancer: A 10 – year experience. Cancer 55, 1985, s. 2285 – 2290
7. Dembo AJ, Bush RS: Choice of postoperative therapy based on prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8, 1982, s. 893 – 897
8. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE, et al.: Prognostic factors in patients with Stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 41,1991, s. 30 – 35
9. Lederman JA, Dembo AJ, Stugeron JFG, et al.: Outcome of patients with unfavourable optimally cytoreduced ovarian cancer treated with chemotherapy and whole abdominal radiation. Gynecol. Oncol 41, 1991, s. 30 – 35
10. Sedlaceck TV, Spyropoulus P, Cifaldi R, et al.: Whole –abdomen radiation therapy as salvage treatment for epithelial ovarian carcinoma. Cancer J Sci Am 3, 1994, s. 358 – 363
11. Baker K, Reddy S, Lee MS, et al.: Salvage whole abdominal radiation therapy for ovarian cancer: A twelve year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36 (suppl 1) 1996,176.
12. Cmelak A, Kapp D: Long term survival with whole abdomino-palvic irradiation in platinum refractory npersistent or recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 65, 1997, 453– 460
13. Einhorn N, Lundell M, Nilson B, et al.: Is there place for radiotherapy in the treatment of advanced ovarian cancer? Radiother Oncol 53, 1999, 213 – 218
14. BW, Lanciano RM, Boente M: Recurrent ovarian cancer – effective radiotherapeutic palliation after chemotherapeutic failure. Cancer 74, 1994, 2979 – 2953
15. Gelblum D, Mychaiczak B, Almadrones L: Palliative benefit of external beam radiation in the managemnt of platinum refractory epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 69, 1998, 36 – 41
16. Tinger A, Waldron T, Peluso N, et al.: Effective palliative radiation therapy in advanced and recurrent ovarian carcinoma . Int J Rad Oncol Biol Phys 80, 2001, 1256 – 1263
17. Kuten A, Stein M, Steiner M, et al.: Whole abdominal irradiation following chemotherapy in advanced ovarian carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14, 1988, s. 273 – 279
18. Randall ME, Barrett RJ, Spirtos NM, et al.: Chemotherapy, early surgical reassessment and hyperfractionated abdominal radiotherapy in stage III ovarian cancer: Results of Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34, 1996, s. 139 – 147
19. Fyles AW, Dembo AJ, Bush RS, et al.: Analysis of complications in patients treated with abdomino-pelvic radiation therapy for ovarian carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22, 1992, s. 847 – 851
20. Hong L, Alektiar K, Chui C, et al.: IMRT of large fields: whole abdomen irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57, 2003, 1019 – 1032
21. Duthoy W, De Gersen W, Vergote K, et al.: Whole abdomen pelvic radiotherapy (WAPRT) using intensity modulated arc therapy (IMAT): first clinical experience. Int J Rad Oncol Biol Phys 57, 2003, 109 – 1032
22. Rochet N, Jensen AD, Sterzing, et al.: Adjuvant whole abdominal intensity-modulated radiotherapy (IMRT) for high risk stage FIGO III patients with ovarian cancer (OVARIMRT-01) – Pilot trial of phase I/II study: study protocol. BMC Cancer 7, 2007, 227
23. Rochet N, Sterzing F, Jensen A, et al.: Helical tomotherapy as a new treatment technique for whole abdominal irradiation Strahlenther Oncol 184, 2008, 737 - 743

Sborník