Role radioterapie u kolorektálního karcinomu.

Klíčová slova: karcinom rekta, adjuvantní radioterapie, neoadjuvantní radioterapie, totální mesorektální exscize

Chirurgie a radioterapie jsou lokoregionálními metodami léčby maligního onemocnění. V případě, že jsou tyto modality úspěšné, natrvalo eradikují nádorové buňky primárního tumoru a metastázy regionálních lymfatických uzlin. Lokální a regionální kontrola zhoubného nádoru rekta je základním předpokladem pro jeho vyléčení.

Selhání lokální kontroly onemocnění neznamená jen nemožnost dosažení kurativního záměru léčby. Může vést i k neřešitelným problémům v pánvi jako jsou například píštělě, ileus, krvácení, trombembolismus, útlak močovodů, bolest a zápach. Tyto komplikace výrazně zhoršují kvalitu života pacienta a při malém rozsahu vzdálených metastáz mohou být i příčinou smrti. Výhody agresivní lokoregionální léčby rakoviny kolorekta jsou tedy evidentní.

Již méně jednoznačný je efekt ozáření na rozvoj následných vzdálených metastáz a to hlavně hematogenních. Nelze ho přesně hodnotit pro naši neschopnost identifikovat přítomnost mikrometastáz v době primární léčby. Je jasné, že lokoregionální léčba může být kurativní jedině před rozvojem vzdálených mikrometastáz, protože odstraňuje jejich zdroj.

Rakovina rekta se chová typicky sekvenčně, lokální a regionální nemoc ve většině případů předchází vzdálenou diseminaci (na rozdíl od adenokarcinomů horní části zažívacího traktu či prsu). Vzhledem k tomu, že byla popsána korelace mezi pánevní rekurencí a následným metastatickým relapsem, lze chápat lokální léčbu i jako součást systémové kontroly onemocnění.

Při léčbě zářením je podstatné, aby jeho dávka v nádorové tkáni byla co nejvyšší při nejmenším možném ozáření zdravých tkání. Lze toho dosáhnout různými způsoby. Nejčastěji aplikovaná je zevní radioterapie – neinvazivní ozáření několika svazky záření z různých stran, které se sčítají v nádorovém ložisku. V této souvislosti se používá i pojem stereotaktického ozáření či radiochirurgie, který spíše označuje míru konformity a od konvenčního konformního zevního ozáření se odlišuje hlavně kvantitativně počtem svazků, vyšší mírou konformity, strmějším dávkovým spádem a homogenitou. Možnosti takového přístupu jsou limitované velikostí ozařovaného ložiska a v případě kolorektálního karcinomu využitelné jen u metastatické nemoci. Jinou alternativou je přímé zavedení radioaktivního zdroje do tkáně (invazivně) – brachyterapie. Intraoperační radioterapie (IORT) se provádí ve spolupráci s chirurgem, který mechanicky odsune zdravé tkáně z ozařované oblasti. Do operačního pole se vsune tubus, kterým se ozáří nádor za maximálního šetření okolních orgánů (střevních kliček). Pro léčebný efekt není důležitý způsob dodání dávky záření, ale homogenita a výše aplikované dávky a její rozložení v čase. U časného karcinomu rekta může být za určitých podmínek použito endoluminální radioterapie jako samostatné modality. Jde o malé exofytické, polypovité tumory bez negativních prognostických faktorů (tj. ne high grade, bez lymfovaskulární invaze, T1-2). Další možností je aplikace brachyterapie s použitím Ir¹⁹². Intrakavitární léčba karcinomu rekta byla publikována hlavně francouzkými autory. Touto intraluminální ‘kontaktní léčbou’ bylo dosaženo pětiletého přežití 65-85% s počtem lokálních relapsů 10-15%. V této indikaci se zatím všude ve světě preferuje chirurgická léčba.

U lokálně pokročilých nádorů rekta již tumor perforuje střevní stěnu nebo evidentně postihuje pánevní lymfatické uzliny bez známek vzdálených metastáz (tj. nemoc se šíří mimo orgán, ve kterém vznikla). Radioterapie má v léčbě tohoto stadia nemoci pevně stanovené místo, podložené mnoha randomizovanými studiemi. Lze je rozdělit na studie se zařazenou léčbou zářením jako modalitou:

• pooperační;
• předoperační versus chirurgie samotná;
• předoperační versus pooperační;
• předoperační ozáření versus předoperační radiochemoterapie;
• a studie zaměřené na efekt šetření sfinkteru.

Na základě série výzkumů provedených koncem 80. let (GITSG 1985, NCCTG 85-47-51, NSABP R-01) byla pooperační radiochemoterapie stanovena v Americe NCI Konferencí jako standard v multimodální léčbě pT3, 4 a/nebo pN1,2 tumorů. Bylo prokázáno zlepšení lokální kontroly a z některých dat vyplynulo nejednoznačně i prodloužení přežití.

Předoperační a pooperační aplikace záření s nebo bez chemoterapie byla studována ve čtyřech randomizovaných studiích (CAO/ARO/AIO-94 2004, UK MRC CR07 2009, USA RTOG 94-01/Intergroup 0417 a USA NSABP R-03). Předoperační skupiny pacientů měly zlepšenu lokální kontrolu, zlepšilo se přežití bez známek nemoci. Došlo k signifikantnímu zvýšení počtu sfinkter šetřících operací, byla menší incidence akutní a pozdní toxicity v porovnání s pooperační aplikací radiochemoterapie. Proto v současnosti pacienti s nálezem cT3-cT4 cN+ karcinomem rekta mají být indikováni k předoperační radiochemoterapii.

Z mnoha uvedených studií a z dalších randomizovaných sérií (francouzké Lyon R09-01 1999, R96-02 2004) vyplynulo, že ozářením je možno zvýšit procento operací zachovávajících svěrač. Je-li toto primárním cílem léčby, pak je obecně výhodnější delší časová aplikace záření (5-6 týdnů), vyšší aplikovaná dávka má lepší efekt. Je potřeba delšího odstupu mezi operací a ozářením k dosažení downsizingu. Byl studován i nechirurgický přístup k léčbě bez zařazení operace do léčebného schématu (radikální radiochemoterapie samostatně nebo monomodálně, viz. výše).

Ohledně optimálního dávkování záření jsou kontroverzní údaje. Není možné jednoznačně porovnat efekt na lokální kontrolu a přežití u krátkého kurzu ozáření (5x5Gy) s konvenčním dlouhým kurzem radioterapie (45-54Gy) v předoperační indikaci, protože do studií s krátkým kurzem radioterapie byli selektováni pacienti s lepší prognózou.

Z podskupinových analýz však vyplývá, že krátký kurz ozáření není dostatečně efektivní u pacientů s předpokládaným pozitivním radiálním chirurgickým okrajem a nízce sedícím tumorem. V ostatních případech je akcelerované ozáření 5x5Gy v neoadjuvanci považováno v součastnosti za standard (doporučení ESMO).

Bylo provedeno několik srovnávacích studií na efekt ozáření samotného versus jeho kombinace s chemoterapií (Polish trial 2006, francouzká studie FFCD-9203 2006, metaanalýza Glimeliusova v roce 2008, Ceelenova metaanalýza v roce 2009). Ve studovaných skupinách cT3-cT4 pacientů chemoterapie snížila procento lokálních recidiv a zvýšila počet pT0 pacientů definitivně histopatologicky hodnocených po operaci. Byla však dokumentována vyšší toxicita léčby a nebyl prokázán benefit pro celkové přežití.

Zatím chybí jednoznačné vědecky podložené údaje pro aplikaci adjuvantní chemoterapie po předoperační (chemo)radioterapii. Na základě publikovaného se však zdá, že tento postup má jistý efekt. Standardem v kombinované léčbě je stále chemoterapie s 5-fluorouracilem (5-FU) v bolusovém či kontinuálním podání. Kapecitabin jako prodrug (látka metabolizující se na fluorouracil) má výhodu perorální aplikace. Slibné jsou výsledky studií fáze II, ve kterých byla v konkomitanci podána kombinace
5-FU s irinotecanem nebo oxaliplatinou ovšem za cenu vyšší toxicity.

U metastatického kolorektálního karcinomu je léčba zářením metodou řešící především pánevní komplikace. Se zavedením kombinované systémové léčby s irinotekanem či oxaliplatinou a přidáním biologické léčby se prodloužilo přežití na cca. 22-25 měsíců. Hlavně u generalizovaných pacientů s inoperabilním primárním karcinomem sigmatu a rekta je nutno i při efektivní systémové léčbě pamatovat na možné lokální komplikace, kterým lze předejít včasným paliativním ozářením. Dávka, rozsah a frakcionace či konkomitantní léčba je v takovém případě individuální.

Novým přístupem rozšiřujícím armamentarium léčby metastatického postižení jater či plic je využití vysoce konformních technik radiochirurgie či sterotaktického ozáření. To umožňují jak speciálně dedikované přístroje jako CyberKnife, ale i poslední generace lineárních urychlovačů a zdroj záření konstruovaný čistě pro techniku IMRT – tomoterapie. Postavení radikální léčby oligometastatické nemoci zářením v kontextu s jinými modalitami, jako RFA, chemoembolizace či chirurgická resekce, zůstáva nejasné a vyžaduje další výzkum.

Závěrem nutbno konstatovat, že hlavní trend je snaha zachytit co nejčasnější stádium nemoci, které může být vyřešeno lokoregionální kurativní léčbou ještě před rozvojem vzdálených metastáz. Lokální léčba má ale nezastupitelné místo i u nevyléčitelného onemocnění, protože redukuje výskyt komplikací a zlepšuje kvalitu života pacienta.

Onkologickou léčbu je potřebné chápat v konceptu subklinické nemoci. Základem kurativní léčby je úplná eradikace nádorových klonogenních buněk. Toho lze u lokálně pokročilého nádoru dosáhnout jedině kombinací modalit. Vždy jde o totální mesorektální exscizi před nebo po ozáření oblasti primárního tumoru, mesorekta a oblastí s vysokým rizikem uzlinového relapsu u karcinomu rekta.

Ionizující záření poškozuje DNA nádorové buňky. Pro léčbu je podstatné jaká dávka, kam a za jakých okolností se aplikuje. Biologické uplatnění efektu záření vyžaduje čas (doba do downsizingu a downstagingu) zvláště v primárně radikálně inoperabilních případech.

Lokalizované onemocnění se léčí monomodálně. Lokálně pokročilý karcinom je nutné léčit kombinací všech onkologických modalit. Ozáření a chemoterapie našly svoje místo nejprve v pooperační indikaci. Soudobý trend je předoperační chemoradioterapie, protože jde o postup s nejmenší toxicitou, nejlepší lokální kontrolou a v případě ozáření i prodlužující přežití. U nízce sedících nádorů dává šanci na operaci zachovávající svěrač.

Plánování léčby zářením je komplexní proces založený na anatomických a patologických znalostech a na sledování způsobů rekurence nádoru po léčbě. Standardním postupem je zevní radioterapie plánovaná pomocí CT. Do budoucna lze očekávat zvýšení významu NMR pro definici míst, které radiační onkolog indikuje k iradiaci. Cílem je ozáření primárního nádoru, celého mesorekta spolu s uzlinami podél interních ilických artérií a presakrálního prostoru.

Toxicita léčby je hlavně intestinální. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je poškození tenkého střeva vzájemnou potenciací efektu chemoterapie a záření.

Hlavním úkolem do budoucna lze očekávat zpřesnění předoperačního stagingu – stratifikace nemocných. Radioterapie stále hledá optimální dávkové schéma, aktuální technologie umožní vyšší dávkovou eskalaci. Konkomitantní systémová léčba se zkoumá v nových kombinacích se zářením a předmětem klinických studií je kombinace radioterapie a biologické léčby. Postavení nových technik aktinoterapie při kombinaci modalit v léčbě oligometastatického karcinomu zůstává nejasné.

Literatura:

1. Halperin C H, Perez C A, Brady L W et al.; Perez and Brady’s Princilples and practice of radiation oncology,Lippincot Williams and Wilkins; 2004:1366-1367
2. Gunderson LL, O’Connell MJ; The postoperative chemoterapy/irradiation adjuvant strategy; In: Cohen AF, Winawer SJ, Friedman MA et al.: Cancer of the colon, rectum, and anus; New York: McGraw-Hil; 1995:631-645
   
3. Gunderson LL, Sosin H: Areas of failure at reoperation (second or symptomatic look) following curative surgery for adenokarcinoma of rectum.; Cancer; 34:1278-1292, 1974
4. Rubin E, Farber JL; Gastrointestinal trakt; In: Rubin E, Farber JL et al.: Pathology; Philadelphia: Lippncott; 1988:709-713
5. Zagras GK: Principles of combining radiation therapy and surgery; In: Cox JD, Ang KK; Radiation oncology; Mosby; 2003: 97-107
6. Holland R., Veling SHJ et al.: Histologic Multifocality of Tis, T I-2 Breast Carcinomas; Cancer 56:979-990, 1985
7. Gerard JP, Romestang P et al: Endocavitary radiation therapy. Sem Radiat Oncol 1998;72:605-9
8. Coatmeur O, Truc G et al: Treatment of T1-T2 rectal tumors by contact therapy and interstitial brachytherapy. Radiother Oncol 2004; 70: 177-82
9. Roels S, Duthoy W et al.: Definition and delineation of the clinical target volume for rectal cancer; IJROBP, Vol 65, No 4, pp.1129 – 1142, 2006
10. Bagatzounis et sl.: The locoregional reccurence of rectal carcinoma. A computed tomographic analysis and a target volume concept for adjuvant radiotherapy. Strahlenther Onkol 1997, 173:68-75
11. Valentini V, Aristei C et al.: European rectal consensus. Multidisciplinary rectal cancer management: 2nd European rectal cancer consensus conference; Radiotherapy and Oncology; 92:148-163, 2009
12. Gunderson LL, Sergent DJ et al: Impact of T and N stage and treatment on survival and relapse in adjuvant rectal cancer: A pooled analysis; J Clin Oncol 2004;22:1785-1796
13. Doleželová, H., Ondrová, B., Hynková, L.: Moderní radioterapie v léčbě kolorektálního karcinomu. V: Vyzula, R., Žaloudík, J. et al. Rakovina tlustého střeva a konečníku, Maxdorf, 2007, s. 205-217
14. Šlampa, P., Kocáková, I., Šefr, R., Horová, H., Kocák, I., Čoupek, P., Chrenko, V., Špelda, S. Neoadjuvant treatment for locally advanced rectal adenocarcinoma with concomitant radiotherapy and oral capecitabine. Journal of BUON, 2004; 9, p 33-40
15. Šlampa, P., Tomášek, J. Radioterapie nádorů konečníku. Referátový výběr z onkologie, 25, 2008, 1+2, s. 32-36
16. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Long term results of a randomized trial comparing preoperative shortcourse radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006;93:1215–23
17. Glimelius et al. A systematic overview of radiation therapy effects in rectal cancer. Acta Oncol 2003, Vol. 42, No. 5-6:476-492