ROLE PROTEAS V PATOGENEZI ASTROCYTÁRNÍCH NÁDORŮ

Lidský genom obsahuje přes 500 genů kódujících proteázy. Proteolytické štěpení proteinů, vedoucí k jejich inaktivaci, aktivaci či změně biologické funkce, představuje důležitý regulační a exekuční mechanizmus u řady fyziologických a patologických procesů. U astrocytárních nádorů dochází k porušení proteolytické rovnováhy v transformovaných gliálních buňkách, ale též ve stromatu nádorů. Na změněné expresi proteáz se podílí dysregulace cytokinů a růstových faktorů, abnormální signalizace EGFR, tkáňová hypoxie, mutace IDH, změna exprese transkripčních faktorů či miRNA. Pro dysregulaci enzymové aktivity proteáz je dále významná změněná exprese jejich kofaktorů a endogenních inhibitorů. Patogeneticky mají proteázy zásadní význam pro invazivní chování gliomů, hrají důležitou roli při novotvorbě cév a vzniku pseudopalisádujících nekróz, některé jsou dále dávány do souvislosti s abnormální proliferací gliomových buněk včetně gliomových kmenových buněk. Proteázy tedy neslouží pouze jako nástroj umožňující gliomovým buňkám degradovat extracelulární matrix, ale jsou důležité pro uvolnění růstových faktorů, modifikaci signální aktivity parakrinních mediátorů a odštěpení extracelulárních domén transmembránových receptorů a adhezních molekul. Intracelulárně se proteázy v gliomech podílejí na signální transdukci, ovlivňující buněčnou proliferaci a diferenciaci, iniciaci a exekuci apoptózy či regulaci buněčné motility prostřednictvím remodelace buněčného cytoskeletu. Ubikvitin-proteazomový systém je potom klíčovým mechanizmem pro regulaci řady buněčných pochodů prostřednictvím degradace nepotřebných či nefunkčních proteinů. Protože jsou proteázy slibným potenciálním cílem nízkomolekulárních inhibitorů či proteolyticky aktivovatelných proléčiv, zájem o poznání jejich patogenetických rolí v gliomagenezi a o jejich terapeutické využití v poslední době narůstá. Klinické studie s inhibitory metaloproteináz (marimastat) u gliomů však, podobně jako u jiných nádorů, nepřinesly očekávané výsledky. Kromě nežádoucích účinků způsobených potlačením fyziologických funkcí proteáz mohou být tyto neúspěchy způsobeny velkou redundancí biologických aktivit proteáz a rovněž aplikací těchto inhibitorů velmi heterogenní skupině pacientů. V současné době probíhají u pacientů s gliomy klinické zkoušky inhibitorů proteazomu (bortezomib) a gamma sekretázy. Pro léčebné cílení proteáz bude klíčovým faktorem precizní poznání mechanizmů jejich funkcí, což umožní individualizaci a časování jejich terapeutického zásahu.

Práce je podpořena granty IGA 12237-5/ 2011, PRVOUK-P27/ LF1/ 1 a UNCE 204013.