Role cytostatické a biologické terapie v rámci kurativní léčby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu.

Přibližně u poloviny nemocných s kolorektálním karcinomem dojde kdykoliv v průběhu jejich onemocnění k diseminaci onemocnění. Většina nemocných s generalizací kolorektálního karcinomu na své onemocnění zemře. I přes velké pokroky v protinádorové chemoterapii a cílené biologické léčbě dosahuje medián přežití pacientů bez resekce metastáz jen něco více než 2 roky. Jedinou reálnou naději na víceleté prodloužení života nebo úplné vyléčení při zachování jeho dobré kvality dává chirurgická léčba. Po kurativní resekci jaterních metastáz žije 5 let 30-50% pacientů, v některých publikovaných souborech je to i více. Asi u 75% pacientů po resekci jaterních metastáz dochází opět k relapsu, a to většinou do 2 let od operace. Polovina relapsů je opět v játrech.

Asi u 10-25% nemocných jsou jaterní metastázy primárně resekabilní nebo hraničně resekabilní, tři čtvrtiny případů jsou hodnoceny jako neresekabilní. V konsenzu Evropské pracovní skupiny pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu [1] jsou uvedena kriteria, podle kterých lze charakterizovat jaterní metastázy primárně resekabilní, hraničně resekabilní a neresekabilní.

Díky pokroku v protinádorové chemoterapii a biologické léčbě se po regresi onemocnění významně zvyšuje počet nemocných nemocných s nadějí na kurativní chirurgické odstranění jaterních metastáz. Procento pacientů, kteří se po neoadjuvantní léčbě stanou sekundárně resekabilní závisí na volbě režimu chemoterapie a na kriteriích, podle kterých je rozsah nemoci hodnocen jako primárně inoperabilní.

Pacient s potenciálně resekabilním onemocněním by měl být prezentován co nejdříve multidisciplinárnímu týmu lékařů, který se dokáže odpovědně vyjádřit k možnosti chirurgického odstranění metastáz. V jednotlivých případech se jistě může hodnocení resekability mezi jednotlivými pracovišti, i mezi jednotlivými chirurgy lišit.

Kolektivně by měl být navržen léčebný postup s využitím všech možností protinádorové léčby včetně metod intervenční radiologie.

O indikaci neoadjuvantní chemoterapie v případě hraničně resekabilních a primárně neresekabilních jaterních metastáz není sporu. Problematičtější je situace, pokud jsou metastázy resekabilní.

Jaká jsou pro a proti podání neoadjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz?

Výhodou takového postupu je otestování senzitivity nádoru na podávanou kombinaci. V případě regrese bude mít pacient pravděpodobně velký prospěch z pokračování stejné léčby pooperačně, tedy adjuvantně. Cílem neoadjuvantní léčby je také zničení uvažovaných nedetekovaných mikrometastáz v játrech i mimo ně. V případě rychlé progrese a vzniku nových ložisek v průběhu neoadjuvance může být resekční výkon kontraindikován a pacient je tak ušetřen operace, z které by neměl zřejmě žádný prospěch. Regrese metastáz může příznivě ovlivnit potřebný rozsah resekce a ušetřit tak nepostižený jaterní parenchym. Toto může být ale rizikové v případě, že po chemoterapii dojde k úplnému vymizení některých ložisek na CT nebo MR. Bylo totiž prokázáno, že až v 80% zůstávají v místě původních zřetelných metastáz nádorové buňky [2]. Úplná regrese tak je radostí onkologa a pacienta, ale spíše můrou chirurga, který stojí před otázkou, zda resekovat ´zdravý´ jaterní parenchym.

Opačným problémem je možnost progrese původně resekabilního ložiska v chirurgicky neřešitelný stav. Progrese při chemoterapii je negativní prognostický faktor ovlivňující vyhlídky pacienta po resekci metastázy [3].

Dalším možným rizikem je hepatopatie vyvolaná podanou chemoterapií. Tento problém vzniká při dlouhodobější chemoterapii. Podání irinotekanu může být spojeno se vznikem steatózy a steatohepatitidy. Oxaliplatina může vyvolat vaskulární změny v játrech na úrovni sinusoidů [4]. Přidání bevacizumabu do kombinace s režimem na bázi oxaliplatiny může riziko hepatopatie snížit [5].

V paliativní indikaci jsou u metastatického kolorektálního karcinomu používány chemoterapeutické režimy na bázi oxaliplatiny v kombinaci s fluorouracilem a leukovorinem (FOLFOX) nebo irinotekanu opět v kombinaci s fluorouracilem a leukovorinem (FOLFIRI) s obdobným efektem. Fluorouracil může být nahrazen kapecitabinem (XELOX, XELIRI).

Stejné režimy jsou používány také v neoadjuvantní indikaci u hraničně resekabilních a neresekabilních metastáz.

Jak dlouho by měla neoadjuvantní léčba trvat? V případě hraničně resekabilních nebo neresekabilních jaterních mezastáz by přešetření mělo být provedeno každých 8-10 týdnů a operace by měla být plánována v okamžiku, kdy se metastázy stanou resekabilními. Doba neoadjuvance by neměla přesáhnout 3-4 měsíce, pak se zvyšuje riziko jaterního poškození chemoterapií. Je nutné zdůraznit, že samotné přešetření není žádným důvodem k přerušení probíhající léčby. To je nutné mít na zřeteli, zvláště pokud je pacient odesílán k posouzení resekability metastáz na jiné pracoviště. Léčba by měla být přerušena až po stanovení pevného termínu operace.

V případě resekabilních metastáz byl prokázán prospěch tzv perioperační chemoterapie v randomizované studii III. fáze EORTC 409836, která porovnávala resekci samotnou proti resekci s 6 cykly FOLFOX4 podanými předoperačně a 6 cykly po resekci jaterních metastáz. Delší přežití bez známek nemoci bylo dosaženo ve skupině pacientů léčených perioperační chemoterapií. Podle konsenzu Evropské pracovní skupiny pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu [1] by většině (až 90%) pacientů s resekabilními metastázami měla být podána předoperační chemoterapie s výjimkou případů, kdy rozměr solitární metastázy nepřesahuje 2 cm.

Studie EORTC 40983, o kterou se doporučení opírá, má ale řadu sporných momentů. Předně je porovnávána perioperační chemoterapie proti resekci samotné a ne proti adjuvantní chemoterapii. Ve studii bylo také v rameni s chemoterapií zaznamenáno mírně zvýšené riziko pooperačních komplikací (biliární fistula, jaterní selhání, intraabdominální infekce a nutnost reoperace). Tomuto riziku by šlo jistě zabránit podáním chemoterapie až po operaci.

Ke každému pacientovi je nutno přistupovat individuálně. V případě dobře resekabilního ložiska bez dalších rizikových faktorů mohou klady časné resekce převážit nad výhodami neoadjuvance. Také pro pacienty s vyšším rizikem hepatotoxicity chemoterapie bude lepší volbou resekce metastáz bez neoadjuvance. Patří sem např. diabetici, alkoholici a také obézní jedinci. Můžeme se u nich setkat se steatózou, steatohepatitidou a cirhózou jater.

Po kurativní resekci by měla následovat ve většině případů adjuvantní chemoterapie. Volba režimu závisí na předléčenosti a na odpovědi na případnou předoperační terapii. Pro adjuvantní podání pravděpodobně nejsou optimální režimy na bázi irinotekanu. Vyplývá to z randomizované studie III. fáze [7] porovnávající adjuvantní podání FUFA a FOLFIRI po resekci jaterních metastáz, kdy po přídání irinotekanu nebylo zaznamenáno delší přežití bez známek nemoci (DFS, disease-free survival) ani celkové přežití (OS, overal survival).

Doba adjuvance by neměla přesáhnout 6 měsíců.

V adjuvantní indikaci po resekci jatrních metastáz může být podána chemoterapie také regionálně cestou arteria hepatica (5-fluorouracil), obvykle v kombinaci se systémovou aplikací chemoterapie. Regionální chemoterapii je vhodné podávat pouze v centrech, které mají s touto léčbou zkušenosti.

Skupina Cochrane Collaboration v současné době provádí velkou metaanalýzu publikovaných studií, která bude zaměřena na zjištění významu neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u resekabilních jaterních metastáz. [8]

Jaké je postavení jednotlivých preparátů biologické léčby v kurativní terapii jaterních metastáz? Jde především o to, zda tyto léky zvyšují léčebnou odpověď. Tím by se zvýšil i počet pacientů se sekundárně resekabilními jaterními metastázami.

Množství dat z klinických studií zaměřených speciálně na kurativní řešení jaterních metastáz je relativně malé.

Efekt bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií XELOX byl zkoumán v multicentrické studii II. fáze BOXER [9]. Výsledky byly publikovány formou posteru na kongresu ESMO 2009. Do studie bylo zařazeno 45 pacientů s optimálně neresekabilními jaterními metastázami. V této studii sem patřili také nemocní se synchronními jaterními metastázami. Celkem odpovědělo 78% pacientů. Z 30 původně neresekabilních pacientů bylo po regresi metastáz resekováno 10 nemocných (33%), jednoleté přežití dosáhlo 86%.

Prospěch neoadjuvantní chemoterapie byl také jedním z výsledků velké prospektivní klinické studie BEAT10. Do této studie byly zařazení pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem léčení chemoterapií v kombinaci s bevacizumabem. Analýza dosažení sekundární resekability byla jedním s předem stanovených cílů této studie. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií jak na bazi oxaliplatiny tak na bazi irinotekanu vedl k vyššímu procentu resekability než chemoterapie samotná.

Pokud je bevacizumab před resekcí jaterních metastáz včas vysazen, nedochází k častějšímu krvácení, zhoršení hojení nebo jiným perioperačním komplikacím. Doporučeno je vysazení bevacizumabu 6 týdnů před plánovanou operací.

Pro pacienty s nemutovanou formou K-RAS (wt K-RAS) je velmi dobrou volbou přidání cetuximabu k chemoterapii FOLFIRI. Ve studii III. fáze CRYSTAL11 byla zkoumána chemoterapie FOLFIRI v kombinaci s cetuximabem proti chemoterapii samotné. Cetuximab přidaný k chemoterapii FOLFIRI zvyšuje u pacinetů pouze s jaterními meztastázami léčebnou odpověď o 33% a výrazně zvyšuje procento R0 resekcí.

Ve studii II. fáze CELIM12 byli pacienti s primárně inoperabilními metastázami randomizováni do ramene FOLFOX6 + cetuximab nebo FOLFIRI + cetuximab. Zařazeno bylo celkem 114 pacientů. Zařazováni byli pacienti s primárně neresekanilními metastázami nebo pokud bylo metastáz 5 a více. Objektivní odpověď na léčbu byla zaznamenána u 62% pacientů a nebyl statisticky významný rozdíl mezi rameny. Resekabilita byla hodnocena po 8 cyklech léčby. Resekce jater byla prováděna za 4-6 týdnů po posledním cyklu chemoterapie. Retrospektivně pak byl zhodnocen stav K-RAS a výsledkem byla 70% odpověď na léčbu v rameni s wt K-RAS proti 41% u pacientů s mutací K-RAS (mt K-RAS). U pacientů s wt K-RAS a zároveň i divokým typem BRAF byla odpověď na léčbu 72%. Resekabilita se zvýšila z 32% na 60% po léčbě.

V současné době ale není v ČR cetuximab hrazen v 1. linii léčby z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

O panitumumabu ve vztahu k resekabilitě jaterních metastáz je informací z klinických studií zatím méně. Ve studii II. fáze (protokol 20060314) 13 byli pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem léčeni kombinací FOLFIRI + panitumumab. Jedním z cílů studie bylo zjistit četnost klinických odpovědí podle stavu K-RAS. Objektivní odpovědi bylo dosaženo v případě wt K-RAS v 56,5% při mt K-RAS to bylo 37,9%. Četnost resekcí činila 15% u wt K-RAS a 7% u mt KRAS.

V krátké době budou publikována také data o resekcích metastáz ze subanalýzy studie III. fáze PRIME, v které byli pacienti s metastatickým onemocněním v 1. linii léčeni chemoterapií FOLFOX + panitumumab. Panitumumab je v současné době indikován pouze pro použití v monoterapii u pacientů exprimujících EGFR a s divokým typem K-RAS progredujících na paliativní chemoterapii s fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem.

Význam biologické terapie v čistě adjuvantní indikaci po resekci jaterních metastáz, tedy ke zničení mikrometastáz, resp. zbytkové nedetekované nádorové populace je nejasný. Napovědět budou moci výsledky probíhajících adjuvantních studií III. fáze s bevacizumabem a cetuximabem u časných stadií kolorektálního karcinomu. Studie III. fáze NSABP C-O8 14 s bevacizumabem v adjuvantní indikaci nevedla k prodloužení DFS proti samotné chemoterapii FOLFOX6, čeká se na výsledky obdobné adjuvantní studie AVANT. Cetuximab je testován v adjuvanci v klinické studii III. fáze PETACC-8 a NCCTG N0147, účinostní data ale zatím publikována nebyla.

V posledních letech zaznamenáváme rychlý pokrok na poli cílené molekulární biologické léčby kolorektálního karcinomu. Medián přežití se v jednotlivých studiích pomalu posouvá nad hranicí 2 let. Zvyšuje se ale také procento léčebných odpovědí. To je nesmírně důležité pro pacienty s primárně neresekabilními metastázami. Rozšiřuje se skupina, která má naději na potenciálně kurativní řešení. V blízké budoucnosti lze očekávat, že algoritmus léčby bude mnohem více vázán na prognostické a prediktivní ukazatele a volba optimálního postupu pro jednotlivého pacienta tak bude více individualizovaná.

Literatura:

1. Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol. 2009 Jun;20(6):985-92.
   
2. Benoist S, Bouquet A,Penna C et al. Komplete response of colorectal cancor metastase after chemotherapy: Does it mean cure? Journal of Clinical Oncology 2006;24:3939-3945
   
3. Adam R, Pascal G, Castaing D et al: Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Annals of Surgery 2004 Dec;240(6):1052-61
   
4. Field KM, Michael M, Part II: Liver function in oncology: towards safer chemotherapy use. The Lancet Oncology 2008; 9:1181-1180
   
5. Ribero D, Wang H, Donadon M et al: Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer. 2007 Dec 15;110(12):2761-7
   
6. Nordlinger B, Skrbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 with surgery versus surgery alone for resectable liver metastase from colorectal cancor (EORTC Intergroup trial 40983): a randomized controlled trial. Lancet. 2008;37:1007-1016
   
7. Ychou M, Hohenberger W, Thezenas S, et al: Randomized phase III trial comparing infuzed 5-fluorouracil/folinic acid (FUFA) versus FUFA + irinotecan (FOLFIRI) as adjuvant tretament after complete resection of liver metastases from colorectal cancer (LMCRC)(CPT-GMA-301). J Clin Oncol 26:1009s, 2008 (abstr LBA4013).
   
8. Des Guetz G, Mariani P, Uzzan B. Neoadjuvant chemotherapy for patients having resection or ablation of liver metastases from colorectal cancer. (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2. Art. No.: CD007782. DOI: 10.1002/14651858.CD007782.
   
9. Wong R,Saffery C, Barbachano Y et al: BOXER: A multicentre phase II trial of capecitabine and oxaliplatin plus bevacizumab as neoadjuvant treatment for patients with liver-only metastases from colorectal cancer unsuitable for upfront resection. EJC 2009 Vol. 7, No.2, Supplements, abstrakt 6076
   
10. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, Kretzschmar A et al: Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Annals of Oncology. 2009 Apr 30
    
11. Van Cutsem E, Kóhne CH, Hitre E, Zaluski J et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorec¬tal cancer. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1408-17.
    
12. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO et al: Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):38-47. Epub 2009 Nov 26.
    
13. Kóhne CH, et al. ASCO-GI 2010, poster 414
    
14. Wolmark N, Yothers G, O´Connell M J, Sharif S et al: NSABP C-08: Bevacizumab plus standard therapy failed to improve DFS in early-stage colon cancer. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4)