Retrospektivní analýza prediktivních faktorů odpovědi na cetuximab v souboru pacientů s metastatickým kol o rektálním karcinomem léčených v MOÚ

Úvod

Obsahem sdělení je retrospektivní analýza potenciálních prediktivních parametrů odpovědi na anti-EGFR terapii (cetuximab v kombinaci s irinotekanem) v souboru pacientů s pokročilým mCRC, léčených v MOÚ od 7/2005 do 6/2008, follow up ukončen 1/2009.

Soubor a metody

50 pacientů (76% muži, medián věku 59,5 let, 84% pac. s víceorgánovým postižením - především játra, plíce a retroperitoneální lymfadenopatie, všichni s pozitivní expresí EGFR, ECOG PS 0-1 a s přiměřenými hematologickými, renálními a jaterními funkcemi). Všichni pacienti byli předléčeni fluoropyrimidiny a irinotekanem, 92% oxaliplatinou, 20% bevacizumabem, u téměř všech byl řešen chirurgicky primární nádor, u 14 pac. provedena resekce jater, u 12 pac. RFAjaterních metastáz, u 3 pac. resekce plicních metastáz. Sledovaná léčba probíhala u 66% pac. v rámci 3. linie, u 26% dokonce v rámci 4. či 5. linie paliativní chemoterapie pro metastatické onemocnění. Léčebné schéma: iniciálně cetuximab 400 mg/m² i.v. na 2 hod, následně týdenní aplikace 250 mg/m² i.v. na lhod, irinotekan 350 mg/m² á 3 týdny, hodnocení odpovědi po 2-3 měsících dle RECIST, léčba do progrese či neakceptovatelné toxicity. Výsledky statisticky zpracovány v programu MedCalc.

Výsledky

Follow-up studie se pohyboval v rozmezí od 2,3 do 35,7 měsíců s mediánem 13,8 m. Bylo podáno celkem 512 cyklů á 3 týdny (medián 9, rozmezí 3-29). Léčba ukončena u 48 pacientů (z toho u 44 pac. pro progresi oněm.), jen 2 pac. v léčbě pokračují. Ze sledovaného souboru dosud zemřelo 33 pac. (66%). Zaznamenali jsme kompletní remisi (CR) u 2 pac. (4%), parciální remisi (PR) u 17 pac. (34%) a stabilizaci onemocnění (SD) u 17 pac. (34%) - tedy celková objektivní odpověď (RR) nastala u 38% a kontrola onemocnění u 72% pacientů. Léčba byla efektivní i u 10 pacientů ze 17 (59%), kteří byli dříve na irinotekan rezistentní. Čas do progrese onemocnění (TTP) se pohyboval v rozmezí 1,5-25 měsíců, medián TTP 6,4 m. Medián přežití od zahájení léčby cetuximabem byl 17,1 měsíců (rozmezí 2,3-35,7 m), medián přežití od zahájení terapie pro metastatické onemocnění byl 37,5 měsíců (rozmezí 10,4-82,3 m). Stran toxicity dominoval průjem, nevolnost a akneiformní exantém (G2 v 60% případů), většinou se však jednalo o mírnější stupně toxicity G 1-2 (dle NCI-CTC) a léčba byla pacienty veskrze velmi dobře tolerována (ukončení léčby z důvodu toxicity bylo nutné pouze u 1 pac).

Hodnocení prediktivních parametrů odpovědi na léčbu

Byly potvrzeny statisticky signifikantní pozitivní korelace mezi stupněm exantému a TTP (p=0,006), naopak stupeň nádorové exprese EGFR s TTP nekoreloval. Taktéž následující parametry nevykazovaly prediktivní potenciál: odpověď na předchozí irinotekan, ECOG PS, věk, stadium v době dg a počet metastatických lokalit.

Analýza KRAS: Dle odpovědi na léčbu a mediánu času do progrese bylo vybráno 10 + 10 pacientů s nejlepšími a nejhoršími výsledky, v jejichž vzorcích nádorové tkáně vyšetřen metodou PCR za pomoci kitu TheraScreen statut onkogenu KRAS. Ve skupině pacientů s nejlepší odpovědí (2xCR, 8xPR, TTP 9-25 m) nebyla u žádného pacienta mutace KRAS tímto vyšetřením prokázána. Ve skupině pac. s nulovou odpovědí na léčbu (kteří ihned zprogredovali v intervalu od 1,5 do 2,8 m) bylo identifikováno 6 pacientů s mutací KRAS (5x Gly 12Asp, lx Gly 13Asp) a 4 pac. bez prokazatelné mutace tohoto onkogenu. Byla potvrzena statisticky signifikantní korelace mezi statutem KRAS a TTP (p=0,005, HR 3,262), mezi KRAS a přežitím od zahájení léčby cetuximabem (p=0,015, HR 3,048) a mezi KRAS a přežitím od zahájení léčby metastatického onemocnění (p=0,018, HR 2,929). V multivariační analýze byl KRAS potvrzen jako nejsilnější prognostický faktor.

Závěr

Naše výsledky korelují se závěry aktuálních studií, potvrzují efektivitu kombinace irinotekanu s cetuximabem v léčbě pokročilého mCRC a potvrzují prediktivní hodnotu vyšetření statutu onkogenu KRAS před zahájením anti-EGFR léčby.

Literatura:

1. Cunningham D et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-345, 2004.
   
2. Liévre A et al: KRAS mutation as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 26:374-379, 2008.
   
3. Van Cutsem E. et al: KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with mCRC treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. ASCO 2008. Abstract 2.
   
4. Bookemeyer C. et al: KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with mCRC with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. ASCO 2008. Abstract 4000.

Poděkování: Laboratorní část práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR: NR/9076-4.