Reiradiace u gynekologických malignit s použitím techniky intenzitně modulované RT (IMRT) a intraoperační RT (IORT)

ÚVOD

Radioterapie (RT) hraje důležitou roli v léčbě gynekologických malignit. Zejména u cervikálního a endometriálního karcinomu v primární léčbě inoperabilních stadií, v adjuvantní indikaci i jako důležitá součást paliativní léčby. Jde o léčbu bezpečnou, nicméně vzhledem k vysoké incidenci uvedených onemocnění, lze detekovat procento pacientek s pozdní toxicitou gastrointestinálního traktu (proktitis, tvorba fistul a riziko ileozního stavu), urotraktu (cystitis, fistuly) a pohybového aparátu (fraktury pánve, nekróza hlavice femuru).

Riziko pozdních komplikací stoupá především během reiradiace. Nutnost šetřit již ozářené kritické orgány preferuje použití intraoperační RT (IORT) či intenzitně modulované RT (IMRT) techniky.

IMRT je nejoptimálnější neinvazivní metodou v léčbě recidiv v oblasti paraaortálních uzlin a již dříve ozářené pánve. Dovoluje předdefinování v minulosti ozářených struktur a tím zohlednění dávkové distrubuce záření. To má význam jak při reiradiaci v blízkosti již předem ozářeného objemu (paraaortální uzliny), tak i při reiradiaci v předem ozářené oblasti (pánev).

Vzhledem ke krátké klinické zkušenosti s metodou neexistují standardní doporučení pro klinické využití IMRT v léčbě gynekologických malignit. Cílem přednášky je literární přehled problematiky IMRT a IORT a uvedení vlastní kazuistiky.

MATERIÁL A METODA

Pomocí databáze National Center for Biotechnology Information PubMed a elektronické databáze OVID jsme vyhledali pojmy: gynecologic malignancies, IMRT, IORT, radiation therapy, cervical cancer, intensity modulation, arc therapy.

Možností preciznějšího ozáření cílového objemu včetně konkavit a tím i šetření zdravých tkání rozšíříla IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) koncept 3D konformní radioterapie¹. Rozvoj a rozšíření počítačem řízených MLC (Multi Leaf Collimator) a lineárních urychlovačů v 90-tých letech minulého století vyvolal zájem o tuto metodu i v oblasti gynekologických malignit.

První studie porovnávající IMRT a konvenční radioterapii u 5 pacientek s karcinomem čípku děložního a endometriálního kacinomu byla publikována Roeskem a spoluautory v roce 2000. V rámci dozimetrického plánu prokázala redukci ozářeného objemu tenkého střeva a močového měchýře². Několik dalších autorů tento fakt potvrdilo, např. Ahamad et al. 40% redukcí objemu kliček ozářených dávkou 40 Gy při iradiaci pánve³.

Hematologická toxicita může být limitujícím faktorem a příčinou přerušení léčby zvláště v případě aplikace konkomitantní chemoterapie. Lujan a spoluautoři publikovali práci hodnotící orgán šetřící efekt IMRT pro kostní dřeň u pacientek zářených pro karcinom čípku děložního⁴. Jako rizikový orgán označili kostní dřeň lopat ilických kostí. Výsledný dozimetrický plán prokázal výrazné šetření kostní dřeně bez podstatného zhoršení pokrytí PTV, což bylo později publikováno i jinými autory (Wong, D´Souza, 2005). Stejní autoři prezentovali v roce 2001 možnost eskalace dávky na 54 Gy pomocí simultánního integrovaného boostu v oblasti postižených pánevních uzlin bez překročení tolerančních dávek kritických orgánů⁵.

Obdobně je možné technikou IMRT dodat vyšší než konvenční dávky do oblasti paraaortálních metastatických uzlin (Ahmed et al.). Kavanagh se spoluautory popsal léčbu inoperabilního karcinomu čípku a postižených pánevních uzlin technikou simultánního integrovaného boostu (SIB) ⁶.

Low s kolegy vypracovali techniku AG-IMRT (applicator guided IMRT) s použitím vaginálního fixátoru čípku a provedli dozimetrickou studii, která dokazuje možnost nahrazení HD BRT technikou IMRT⁷. V práci pokračoval Wahab et al., který porovnal HD BRT a AG IMRT u 10-ti pacientek s cervikálním karcinomem⁸. Střední dávka předepsaná do objemu tumoru a homogenita byly signifikantně vyšší u IMRT plánu oproti BRT, současně však byla vyšší dávka v rektu.

Roeske a Mandt provedli podobnou studii u pacientek s karcinomem cervixu neschopných podstoupit brachyterapii⁹. Uvedenou metodou je možné dosáhnout dávky 77 až 80 Gy, avšak s vědomím nezanedbatelného rizika rektální toxicity.

V roce 2003 Chan a Perkins s kolegy uveřejnil dozimetrické studie 10-ti pacientek s gynekologickými malignitami (z toho 5 s karcinomem čípku), které byly léčeny konformní radioterapií na oblast pánve s boostem pomocí IMRT.

Aydogan et al. se na letošním 49. ASTRO meetingu vrací ke srovnání hematologické toxicity u pacientek s cervikálním karcinomem¹¹. Porovnává IMRT, AP/PA pole a 4 pole. IMRT prokazuje šetření kostní dřeně v oblasti vysokých dávek v kontrastu s výraznějším zatížením nízkými dávkami kolem 10 Gy. Bunt a kolegové vyhodnotili pohyby a změny tvaru plánovacího cílového objemu (PTV) pomocí MRI v průběhu IMRT pro cervikální karcinom¹². Za podstatnou považují náplň rekta, protože pohyby PTV antero-posteriorně korelovaly s objemem konečníku. Naopak, náplň močového měchýře neměla na stabilitu PTV vliv.

Neměli bychom opominout použití intraoperační radioterapie v léčbě gynekologických nádorů. U pokročilých a recidivujících tumorů, zůstávají po chirurgickém výkonu v operačním poli zpravidla mikro nebo i makroskopické zbytky nádoru, které by velmi pravděpodobně vedly ke vzniku lokální recidivy. K likvidaci těchto zbytků je standardně využívána zevní pooperační radioterapie. Aby došlo spolehlivě ke kompletní likvidaci nádorových zbytků, překročila by často potřebná dávka záření toleranci okolních zdravých tkání k záření. Intraoperační radioterapie (IORT) nebo „direct view irradiation“ je metoda aplikace svazku záření (většinou urychlených elektronů) přímo do oblasti operačního pole během chirurgické revize. Zdravé tkáně, jejichž toleranční dávky jsou limitujícím faktorem pro dávku při zevní radioterapii, jsou z ozařovaného objemu dočasně odsunuty. Lze tuto metodu využít zejména u pokročilých a recidivujících nádorů. První zkušenosti s metodou podobnou IORT spadají do počátku minulého století (1905 a 1907). Zprávy o moderním přístupu k IORT pocházejí z Univerzity v Kyotu v Japonsku z roku 1960. Prvé zkušenosti z USA byly publikovány v roce 1978. V posledních desetiletích se IORT zařadila mezi uznávané metody v komplexní terapii zhoubných nádorů. U recidivujících gynekologických nádorů je extrémně špatná prognóza onemocnění, např. u recidivujícího karcinomu čípku děložního se udává 5-leté přežití 0-25%. Přežití pacientek s centrální recidivou a pánevní exenterací je však vyšší 30-50%. Dalšího zlepšení výsledků můžeme dosáhnout doplněním chirurgického výkonu, zejména v případě pozitivních nebo těsných okrajů intraoperační radioterapií. Tohoto postupu se využívá i u resekcí necentrálních lézí. Důvodem je zejména to, že většina pacientek již v minulosti podstoupila multimodální léčbu a možnosti zevní radioterapie jsou již omezeny. Existují i práce, které podporují využití IORT u pacientek s lokálními recidivami ovariálního i endometriálního karcinomu^13,14.

ZÁVĚR

IMRT je technika, která výrazně zlepšila možnosti zevní radioterapie v oblastech, kde cílový objem těsně sousedí s kritickými orgány.

V oblasti gynekologických malignit byly publikovány pilotní dozimetrické práce koncem 90-tých let, které prokázaly lepší pokrytí PTV, možnost eskalace dávky a šetření zdravých tkání. Klinickým výstupem byly soubory pacientek s prokazatelně nižším stupněm akutní hematologické a gastrointestinální toxicity, později s prokázanou menší chronickou GIT toxicitou. Souběžně s tím byly publikovány i práce s důrazem na možná rizika plynoucí z ozáření větších objemů nízkou dávkou.

Další slibnou indikací pro IMRT je oblast inoperabilních nálezů s makroskopicky pozitivními paraaortálními a pánevními uzlinami. Byla prokázána možnost aplikovat adekvátní dávku, vyvinuta metoda fixace čípku při IMRT a simultánního integrovaného boostu. Je však nutné zvážit rizika nezanedbatelné rektální toxicity. Opakovaně lze najít zmínky o možnosti provedení dávkové eskalace s vynecháním BRT. Tento přístup však všichni autoři považují za nestandardní a indikaci vyčleňují jen pro skupiny pacientek, u kterých nelze aplikovat brachyterapii pro technické či celkové medicínské kontraindikace.

Do budoucna tedy vyvstává mnoho nedořešených otázek. Které pacientky a v jaké indikaci mají prospěch z použití IMRT? Jaký je optimální cílový objem a jaká je optimální dávka a constrains pro zdravé tkáně?

Nelze opomenout ani faktor Quality Assurance. Ne všechny pracoviště provádějí IMRT stejně, je navíc nutné sledovat inter a intrafrakcionační odchylky a na zákledě toho upravit external margin v rámci PTV. Chyby v provedení metody mohou vyústit v inaekvátní ozáření kritických orgánů a způsobit poškození pacienta (systematická odchylka při nastavení u této techniky je daleko nebezpečnější ve srovnání s standardní 3D RT).

Velmi slibná je metoda IMRT u pacientek s inoperabilní lokální recidivou s již ozářenou pánví, vzhledem k tomu že ozářené struktury je možné označit a tím omezit dávku v nich deponovanou. Validní data k reiradiaci recidiv pomocí IMRT u gynekologických tumorů najít nelze. Je otázkou, jaké jsou toleranční dávky a rizika pozdní toxicity. Vzhledem k tomu, bychom na základě uvedeného doporučili na pracovišti s rutinním užitím IMRT hodnotit tuto indikaci přísně individuálně jako salvage metodu při inoperabilním, pro brachyterapii neschůdném nálezu s ohledem na předešlý radioterapeutický plán.

Intraoperační radioterapie v léčbě recidivujících gynekologických nádorů je z radiobiologického hlediska výhodná a perspektivní a je v současné době součástí standardních doporučení (např. NCCN).

V léčbě gynekologických nádorů se dnes uplatňuje komplexní přístup, kombinující různé terapeutické postupy. Základem léčby je kvalitní zkušený tým sestávající z onkogynekologa, radioterapeuta, chirurga, klinického onkologa, radiodiagnostika a patologa. Nezbytným předpokladem velmi kvalitní technické vybavení nabízející široké spektrum léčebných možností, které dovolí zvolit optimální léčbu pro danou pacientku.

Stále častěji je operace, zejména u pokročilejších nádorů, kombinována s adjuvantní či neoadjuvantní léčbou, kombinující operační výkon s radioterapií, chemoterapií.

Radioterapie prodělala za několik posledních desetiletí obrovský pokrok. Všechno úsilí a technický pokrok je dnes namířen na možnost zvyšovat dávku záření v cílovém objemu, zlepšovat tak lokální kontrolu onemocnění a zlepšovat tak léčebné výsledky. Na druhé straně je nutné stále snižovat pozdní nežádoucí účinky záření, které mohou významně zhoršovat kvalitu života pacientů.

LITERATURA

1. Randall E.M.,Ibbott G.S.: IMRT for gynecologic cancers: pitfalls, hazards, nd cautions to be considered. Semin Radiat Oncol, 16:138-143, 2006
   
2. Roeske J.C., Lujan A. et al.: Intensity modulated whole pelvis radiation terapy in patients with gynecologyc malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:1613-1621, 2000
   
3. Ahamad A, D´Souza W et al: IMRT after hysterectomy:Comparison with conventional treatment and sensitivity of the normal-tissue-sparing effect to margin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:1117-1124, 2005
   
4. Lujan A.E., Mundt A.J. e al: IMRT as a means of reducing dose to bone marrow in gynecologic patients receiving whole pelvic radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57: 516-521, 2003
   
5. Lujan A.E., Mundt A.J. e al: Sequential versus simultaneus boost in the female pelvis using IMRT. Presented at the 43rd annual meetingof AAPM, Salt Lake City, 2001
   
6. Kavanagh B, Schefter TE et al.: Clinical application of IMRT for locally advanced cervical cancer . Sem Radiat Oncol 12:260-271, 2002
   
7. Low D.A., Grigsby P.W.et al.: Applicator-guided IMRT. . Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:1400-1406, 2002
   
8. Wahab S., Malayapa R. et al.:A treatment palnning study comparing HDR and AGIMRT for cervical cancer. Med Phys 31: 734-743, 2004
   
9. Roeske J., Mundt A.J. et al.: A feasibility study of IMRT for treatment of cervical cancer patients unable to receive intrecavitary brachytherapy. Med Phys 27:1382, 2000
   
10. Chan P., Perkins G. Et al. IMRT as an external beam boost in gynecologic cancer patients unsuitable for brachytherapy (abstract). ICRR, PP 14: 146, 2003
    
11. Aydogan B., Ahn K.: Bone Marrow-Sparing Intensity Modulated Radiation Therapy Versus Conventional Techniques in Cervical Cancer Patients. (Abstract) 49th annual ASTRO meeting, S401
    
12. Bunt L, Jurgenliemk-Schulz I.M., et al.: Motion and Deformation of the Target Volumes During IMRT for Cervical Cancer: What Margins do we need?
    
13. Yap OW, Kapp DS, Teng NN, Husain A. Intraoperative radiation therapy in recurrent ovarian cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2005; 63(4): 1114–1121
    
14. Dowdy SC, Mariani A, Cliby WA, Haddock MG, Petersen IA, Sim FH, Podratz KC. Radical pelvic resection and intraoperative radiation therapy for recurrent endometrial cancer: technique and analysis of outcomes. Gynecol Oncol. 2006;101(2):280-286