REGULACE IMUNITNÍ ODPOVĚDI A ÚNIKOVÉ STRATEGIE NÁDORŮ IMUNITNÍMU SYSTÉMU

Posledních několik let se v protinádorové terapii hovoří o „imunologické tsunami“. Objevují se desítky nových studií, které testují molekuly či přístupy využívající sílu vlastního imunitního systému pacienta. Zatímco dříve vyvinuté léky využívaly imunitní systém spíše pasivně, nové přístupy staví spíše na aktivním využití imunitního systému. Využívají blokádu molekul a receptorů nastavených v rámci imunity tak, aby bylo zabráněno nadměrné a příliš dlouho trvající aktivaci imunitní odpovědi, která by mohla vést k poškození vlastních tkání.

Na povrchu T-buněk existuje velké množství aktivačních a inhibičních molekul, které se podílejí na optimálním vyladění imunitní odpovědi proti cizorodým agens a zároveň udržují imunitní rovnováhu a zabraňují napadání vlastních tkání lymfocyty. Mezi aktivační receptory patří např. molekula CD28, která po vazbě na své partnery CD80/CD86 na povrchu antigen-prezentujících buněk poskytuje T-buňkám druhý kostimulační signál, nezbytný pro jejich optimální aktivaci a proliferaci. Na druhé straně stojí inhibiční receptory, kam patří např. molekula CTLA-4 či PD-1, ale i další receptory jako LAG-3 a TIM-3. Tyto tzv. „immune checkpoints“ blokují nadměrnou aktivaci T-buněk a omezují tak riziko vzniku autoimunitních reakcí v místě zánětu. Aktivovat imunitní systém lze tedy v zásadě dvěma způsoby – použitím antagonistických protilátek proti inhibičním receptorům (inhibice „inhibitorů“) nebo aktivací stimulačních receptorů (aktivace „aktivátorů“).  

V klinickém zkoušení jsou nejdále protilátky proti inhibičním receptorům CTLA-4 a proti receptoru PD-1 či PD-L1. V rámci edukační přednášky bude diskutována úloha těchto receptorů v regulaci imunitní odpovědi a rozdíl v působení blokády přes CTLA-4 a přes osu PD-1/PD-L1. Blokáda CTLA-4 působí především na úrovni efektorové fáze T-lymfocytů a do jisté míry tlumí aktivitu regulačních T-buněk (Tregs), které se podílejí na vytváření lokálního imunosupresivního mikroprostředí v nádorové tkáni. Blokáda PD-1 oproti tomu působí především na úrovni periferních tkání a orgánů a také v místě nádorového růstu.

Jednou z nových charakteristik nádorového bujení je schopnost vyhnout se rozpoznání imunitním systémem, případně schopnost nádoru aktivně tlumit imunitní odpověď a inhibovat aktivaci T-lymfocytů. Mezi tyto mechanismy patří např. snížená exprese MHC antigenů I. třídy či přítomnost imunosupresivních buněk typu Tregs či MDSC (myeloid-derived supressor cells). Může také docházet k lokální tvorbě cytokinů a molekul blokujících účinnou protizánětlivou imunitní odpověď (IL-10, IDO, TGF-_), nebo mohou nádory využívat někeré další molekuly, které blokují aktivitu T-lymfocytů. Ukazuje se, že mnoho typů nádorů využívá právě expresi některých fyziologicky se vyskytujících receptorů, které tlumí nadměrnou aktivitu T-lymfocytů v místě zánětlivé imunitní odpovědi. Nádory mohou využívat expresi např. ligandu PD-L1, který po vazbě na PD-1 receptor na povrchu Tlymfocytů utlumí či zcela zablokuje účinnou protinádorovou odpověď. Blokádou této interakce PD-1 a PD-L1 či PD-L2 může tedy dojít k obnovení aktivity T-lymfocytů a v ideálním případě k silnější imunitní odpovědi proti nádoru.

Reference:

1. Drake CG et al. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol 2006; 90:51–81.
2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12: 252-64
3. Keir ME et al. Tissue expression of PD-L1 mediates peripheral T cell tolerance. J Exp Med 2006; 203: 883–95.