Registry TARCEVA a AVASTIN - nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Úvod: Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) či generalizovaným onemocněním není uspokojivá, a to i přes pokroky, kterých bylo v posledních 20 letech dosaženo. Medián přežití těchto nemocných, jichž je v době stanovení diagnózy více než 50 %, obvykle nepřesahuje 9-10 měsíců. Základem chemoterapeutických režimů pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty (cisplatina nebo karboplatina) v kombinaci s některým z cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin). Léčebné výsledky posledních let ukazují, že možnosti konvenční chemoterapie jsou vyčerpány, a nepředpokládá se, že by další kombinace konvenčních cytostatik mohly nemocným s NSCLC zásadně prodloužit život. A právě z tohoto důvodu jsou v posledním desetiletí vynakládány nemalé prostředky farmaceutického výzkumu na léčbu biologickou, která je nazývána také léčba cílená (targeted). Na rozdíl od konvenční cytostatické léčby se v případě léčby biologické jedná o přístup na subcelulární úrovni. Proto bývá tato léčba označována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu. Studovaných pochodů a struktur uvnitř buňky je řada. V současnosti je nejvíce znalostí o přípravcích, které ovlivňují receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor EGFR) a receptor 2 pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endotelial growth factor receptor-2 VEGFR-2).

Erlotinib (Tarceva) nízkomolekulární synteticky připravený anilinochinazolinový derivát. Silně inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk, má rovněž výrazné antiproliferační účinky, je účinný po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg denně. Účinnost a bezpečnost erlotinibu u NSCLC byla potvrzena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie. U většiny pacientů byl pozorován prospěšný vliv léčby erlotinibem na dobu přežití. Dalšími subanalýzami skupin nemocných s určitými charakteristikami bylo prokázáno, že z léčby erlotinibem měly prospěch všechny léčené skupiny. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených erlotinibem byly vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Stupeň závažnosti byl u většiny těchto nežádoucích účinků 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem stupně 3/4 se vyskytly u 9 %, resp. 6 % pacientů léčených erlotinibem a každý z těchto nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a průjmu bylo třeba provést u 6 %, resp. 1 % pacientů. Erlotinib (Tarceva) je v současnosti jediným inhibitorem tyrozinkinázy receptoru pro epiteliální růstový faktor (EGFR), který je v České republice registrován a kategorizován pro druhou a třetí linii léčby pokročilého NSCLC. V České republice používáme erlotinib od konce roku 2005. Vzhledem k náročnosti léčby jsou data o léčených nemocných v České republice shromažďována v Registru TARCEVA. Tento registr je společným projektem České pneumologické a ftizeologické společnosti, České onkologické společnosti a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. V naší práci shrnujeme výsledky léčby 1 464 nemocných především s pokročilým NSCLC.

Angiogeneze je nezbytná pro normální růst a vývoj člověka. Jedná se o složitý proces vzniku nových cév, zabezpečující dostatečné zásobování buněk a tkání kyslíkem a živinami, který je řízen celou řadou faktorů, jejichž interakce a rovnováha jsou nezbytné k normální funkci organismu. Porucha angiogeneze je nezbytným předpokladem růstu a metastazování zhoubných nádorů. Růstový faktor VEGF, produkovaný rozličnými typy buněk, který působí především na cévní endotelové buňky, zprostředkovává účinek dalších faktorů na proliferaci endotelových buněk, jejich přežití, migraci a má centrální úlohu v řízení angiogeneze. Aktivita VEGF je dána jeho vazbou na povrchové buněčné receptory, zejména VEGF-receptor-2, která aktivuje nitrobuněčnou signální kaskádu, na jejímž konci jsou komplexní molekulární změny.

Inhibice VEGF má význam v protinádorové léčbě. Léčba zaměřená proti VEGF může mít tři klíčové mechanismy účinku: regresi stávající mikroskopické cévní sítě, normalizaci přežívajících zralých cév a inhibici růstu nových cév. Regrese stávající cévní sítě vede k zlepšení odpovědi na léčbu vlivem chemoterapie a radioterapie. Normalizace cévní sítě vede k redukci intersticiálního tlaku, zlepšené oxygenii, a lepšímu průniku systémové protinádorové léčby do nádoru, a tím může zvýšit účinek této léčby. Inhibice neovaskularizace podporuje inhibici růstu nádoru a udržuje onemocnění ve stabilizovaném stavu, což vede k prodloužení celkového přežití i doby přežití bez progrese nádoru. Anti-VEGF léčba má tedy časný i pokračující účinek. Regrese stávající cévní sítě a její normalizace mohou přispět ke zlepšení četnosti odpovědí. Pokračující inhibice VEGF prodlužuje stabilizaci onemocnění, což je racionálním podkladem pro pokračování léčby až do progrese. Tak může být maximalizován inhibiční účinek na růst a metastazování nádoru.

Bevacizumab (Avastin) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, připravená technologií DNA v ovariálních buňkách čínských křečků. Bevacizumab se váže na protein vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory na povrchu endoteliálních buněk. Neutralizace biologické aktivity VEGF snižuje vaskularizaci nádorů a tím inhibuje růst nádoru.

V Evropské unii je bevacizumab (Avastin^®) přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou indikován k léčbě první linie nemocných s neresekabilním pokročilým, metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu než převážně z „dlaždicových buněk". Registrace byla provedena na základě dat z klíčových studií fáze III E4599 a AVAiL, které obě prokázaly statisticky významně vyšší účinnost bevacizumabu (Avastinu) v kombinaci chemoterapeutickým režimem s platinou.

Soubor nemocných a metodika (registr TARCEVA)

Na základě údajů z registru TARCEVA byla do 31.8.2010 zpracována data 1 464 nemocných, kteří byli léčeni na 11 pracovištích České republiky. Údaje o nemocných léčených erlotinibem byly zadávány na počátku retrospektivně, ale většinou jsou zadány prospektivně.

Erlotinib byl podáván perorálně v dávce 150 mg/den do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Žen bylo 508 (34,7 %) a mužů 956 (65,3 %). Nekuřáků bylo 325 (22,6 %), stop-kuřáků 568 (38,8 %) a současných kuřáků 571 (39,0 %), medián věku byl 64 let. Hodnotili jsme odpověď na léčbu, přežití a čas do progrese. Objektivní dosažená léčebná odpověď byla hodnocena po 4-6 týdnech od zahájení léčby a pak ještě potvrzena za dalších 28 dní od jejího dosažení (skiagram hrudníku, CT plic a mediastina, ultrazvukové vyšetření, bronchoskopie).

Výsledky (registr TARCEVA)

Erlotinib byl podán v l. linii léčby u 14,88 % pacientů s NSCLC, ve 2. linii u 46,4 % a ve 3. linii léčby u 38,8 % nemocných.

Při zahájení léčby erlotinibem byl stav výkonnosti (ECOG) hodnocen jako PS 0 u 115 pacientů, PS 1 u 807, PS 2 u 491 a PS 3 u 44 nemocných. U většiny nemocných se jednalo o lokoregionálně pokročilé onemocnění nebo metastatické. Adenokarcinom byl potvrzen u 667 (45,6 %) nemocných, dlaždicobuněčný karcinom u 576 (39,3 %), velkobuněčný karcinom u 42 (2,9 %) a blíže neurčený NSCLC byl přítomen u 168 pacientů a adenosquamózní u 11.

Kompletní remise (CR) byla pozorována u 10 (0,7 %) pacientů, PR (částečná remise) u 107 (7,3 %), SD (stabilizace onemocnění) u 645 (44,1 %), u 393 (26,8 %) nemocných došlo k progresi a zhodnocení odpovědi nebylo možné pro nedostatek údajů u 309 (21,1 %) léčených.

Nejčastější byla kožní toxicita u 672 (57,4 %) pacientů a průjem u 279 (23,8 %) nemocných. Léčby musela být pro toxicitu stupňů 3-4 ukončena pouze u 65 (5,5 %) nemocných.

Medián přežití (95 % Cl) byl 7,2 měsíce (6,5; 7,8), tedy lepší než ve studii BR.21, ve které byl 6,7 měsíce. Pravděpodobnost 3měsíčního přežití byla 73,4 % (71,3; 75,8), pravděpodobnost 6měsíčního přežití 55,0 % (52,1; 57,9) a pravděpodobnost 1ročního přežití byla 34,0 % (30,8; 37,1). PFS (95 % Cl) byl 3,0 (2,8; 7,8) měsíce.

Rozdíly ve výsledcích léčby mezi 1., 2. a 3. linií léčby nebyly statisticky významné (p = 0,675). Statistický významný rozdíl byl zaznamenán mezi skupinami nemocných rozdělených podle PS (0+1 proti 2+3) (p < 0,001). V samotné skupině s PS 0 by zaznamenán medián přežití 15,5 měsíce. Statisticky významná byla přítomnost kožní toxicity (p < 0,001).

Závěry (registr TARCEVA)

V nerandomizované populaci nemocných s pokročilým NSCLC v České republice byla léčba erlotinibem (Tarcevou^®) účinná a velmi dobře tolerována v 1., 2. i 3. linii léčby. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u nemocných s PS 0. Erlotinib byl účinný i u nemocných s jinou morfologickou diagnózou než adenokarcinom, byl účinný u kuřáků a u mužů. I v našem souboru bylo potvrzeno, že výrazným prognostickým faktorem je kožní toxicita.

Předpokládáme, že v době prezentace budou k dispozici i základní údaje z registru AVASTIN.

Literatura:

1. BASELGA, J. Why the Epidermal Growth Factor Receptor? The Rationale for Cancer Therapy. The Oncologist 2002;7(suppl 4): www.TheOncologist.com
2. http://www.svod.cz
3. MOLINA, J. R., DUSI, A. A, JETT, J. R. Advances in Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2006;130:1211-19.
4. RECK, M., PAWEL, J. V0N, ZATLOUKAL, P. et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer. AVAil. J Clin 0ncol 2009;27(14): 2415.
5. SANDLER, A., GRAY, R., PERRY. M. C. et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-550.
6. SHEPHERD, F. A., PEREIRA, J. R., CIULEANU, T. et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32.
7. ÚZIS. Novotvary 2004 ČR. Zdravotnická statistika. Praha: ÚZIS, 2007.