Raltitrexed v kombinaci s oxaliplatinou – salvage chemoterapie u metastatického kolorektální karcinomu refrakterního na 5-fluorouracil a irinotekan

Kolorektální karcinom (KRK) představuje ve vyspělých zemích asi 15% všech malignit. Je druhou nejčastěji diagnostikovanou nádorovou nemocí a druhou nejčastější příčinou úmrtí na malignitu u mužů a žen po karcinomu plic a prsu. Toto onemocnění nás v celosvětových statistikách v incidenci udržuje na předních místech. Podle Národního onkologického registru vykazují počty nových onemocnění trvale vzestupný trend, roční incidence přesahuje 7 tisíc případů, z toho přibližně u 1/4 nemocných je již v době stanovení diagnózy onemocnění ve IV. klinickém stádiu. Základní metodou léčby pokročilého onemocnění je paliativní chemoterapie. Navzdory rozsáhlému výzkumu a objevu nových látek mají současné léčebné možnosti omezenou účinnost a u některých pacientů i závažné nežádoucí účinky. Hlavní příčinou jsou biologické vlastnosti nádoru a genetické změny specifických regulačních genů, které kódují enzymy účastnící se katabolického nebo anabolického metabolismu cytotoxických látek.

<<b>Tabulka č. 1
Cytostatické režimy použité v léčbě kolorektálního karcinomu jako chemoterapie 1. linie před zařazením do protokolu TOMOX


Ačkoliv je naděje na vyléčení metastatického onemocnění málo pravděpodobná, můžeme paliativní chemoterapií zlepšit kvalitu života nemocného a prodloužit jeho dobu přežití. 5-fluorouracil modulovaný leukovorinem představoval po více než 40 let zlatý standard léčby diseminovaného onemocnění. Signifikantně vyšší procento léčebných odpovědí je pozorováno při kontinuálním podání 5-fluorouracilu, ale bez významného prodloužení přežití. Na základě výsledků randomizovaných klinických odpovědí ( RR 50%) a signifikantně zlepšuje přežití nemocných. Tyto kombinované režimy představují nový standard pro 1. linii léčby metastatického onemocnění. Analýza GERCOR studie fáze III prokázala při hodnocení léčebné účinnosti a bezpečnostního profilu výhodnější podání režimu FOLFIRI v 1. linii léčby se sekvenčně podávaným režimem FOLFOX při progresi onemocnění, při kterém bylo zaznamenáno 15% léčebných odpovědí. Častým režimem užívaným v 1. linii léčby je také týdenní bolusová aplikace FU/FA s irinotekanem (Saltzův režim). Výhodou je zejména ambulantní léčba bez nutnosti zavádění centrálního žilního katetru. U pacientů refrakterních na tuto kombinaci následně podaný režim FOLXOX v 2. linii léčby dosahuje RR: 9%.
Cílem naší práce je retrospektivní analýza souboru nemocných s metastatickým KRK léčených kombinací raltitrexed (Tomudex) a oxaliplatina (Eloxatin). Tato salvage chemoterapie byla podávaná pacientům při ztrátě citlivosti na 5-fluorouracil a irinotekan, při progresi onemocnění v průběhu léčby nebo při opakovaném relapsu. Přehled režimů používaných v 1. linii léčby ukazuje tabulka č.1. Irinotekan v monoterapii byl indikován za předpokladu, že došlo k relapsu onemocnění do 6 měsíců od skončené adjuvantní chemoterapie Mayo režimem, dále v případech intolerance 5-FU v adjuvantním podání (závažná toxicita při předpokládaném deficitu dihydropyrimidin dehydrogenázy, toxoalergická reakce, kardiotoxicita) a u pacientů s anamnézou závažného onemocnění srdce, arytmiemi nebo nestabilní anginou pectoris.
Raltitrexed (RTX) je specifický inhibitor thymidilát syntázy, představuje optimální alternativu fluorouracilu v 1. linii léčby KRK. Studie III. fáze prokázaly nižší výskyt závažné (WHO grade 3/4) mukozitidy a leukopenie v porovnání s bolusovými režimy (Mayo, Machover). Preklinické studie prokázaly aditivní účinek kombinace raltitrexedu a oxaliplatiny (OXA). Tento nový platinový derivát prokázal účinnost v 1. a 2. linii léčby KRK. Kombinace RTX a OXA byla v MOÚ zvolena i na základě jejich nezkřížené rezistence, rozdílného mechanismus cytotoxického účinku, příznivého bezpečnostního profilu a možnosti plně ambulantní léčby.



Kritéria pro zařazení pacienta do protokolu klinického hodnocení byla následující: histologicky verifikovaný adenokarcinom kolorekta, metastatické, neresekabilní stadium onemocnění, rezistence onemocnění na 5-FU a irinotekan, věk 18-70 let, ECOG performance status (PS): 0-2, minimálně jedna měřitelná léze dle CT vyšetření v předtím neozařované oblasti, uspokojivé hematologické a biochemické parametry s clearence kreatininu 65 ml/min., předpoklad přežití minimálně 3 měsíce, podpis informovaného souhlasu. Do studie nebyli zařazeni pacienti při průkazu mozkových metastáz, v případě detekce jen kostních metastáz, při kontraindikaci k aplikaci některé z kombinace cytostatik a při senzitivní periferní neuropatii grade ≥1(NCI-CTC).
Režim byl podáván ambulantně 1x za tři týdny podle následujícího schématu: raltitrexed 3 mg/m² v 15 minutové infuzi, za 45 minut následovala 2 hodinová infuze oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² . Standardně jako součást antiemetické premedikace byly podávány před každým cyklem nitrožilně setrony a k redukci neurotoxicity jsme mezi aplikací raltitrexedu a oxaliplatiny aplikovali v krátkodobé infuzi 10% calcium chloratum ve 100 ml fyziologického roztoku a 10% magnesium sulphuricum ve 100 ml 5% glukózy. Samozřejmostí bylo v průběhu léčby pravidelné monitorování základních hematologických a biochemických parametrů.
Terapeutická odpověď byla hodnocena dle RECIST kriterií po 3 cyklech chemoterapie podle dynamiky nádorových markerů, CT a RTG vyšetření. Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do neakceptovatelné toxicity. Při opakovaném efektu stabilizace onemocnění (SD) po dvou po sobě následujících hodnoceních byla léčba ukončena.
Bylo hodnoceno 47 pacientů, 26 mužů a 21 žen, medián věku 55 let. Celkově bylo podáno 209 cyklů chemoterapie, medián 6 (rozmezí 1-9). Podrobná charakteristika souboru je v tabulce č. 2. Terapeutická účinnost a toxicita režimu byla hodnocena ve sledovaném období u 39 pacientů. Parciální odpověď (PR) byla dokumentována u 5 pacientů (13%), stabilizace onemocnění u 23 pacientů (59%) a progrese u 11 pacientů (28%). Kompletní remise nebyla zaznamenána, medián času do progrese onemocnění byl 19 týdnů (tabulka č. 3). Z nejčastějších nežádoucích účinků se vyskytovala periferní neuropatie prvního a druhého stupně (G1,2: 81%), gastrointestinální toxicita G1,2: 75% a elevace transamináz G1,2: 46%. Toxicita třetího stupně se vyskytla u 5 pacientů (12%). Toxicitu čtvrtého stupně jsme v našem souboru nezaznamenali, tabulka č. 4. Všichni pacienti byli léčeni ambulantně.

Tabulka č. 4
Vyhodnocení toxicity režimu RTX a OXA


Z prezentovaných dat je zřejmé, že se jednalo o prognosticky nepříznivou skupinu pacientů převážně s víceorgánovým postižením a chemorezistentním onemocněním. Ačkoliv kombinací FOLFIRI nebo IFL je v 1. linii léčby onemocnění dosahováno vysokého procenta léčebných odpovědí, v našem souboru byla dosažena PR jen u 2 pacientů. Z tohoto pohledu dosažení klinického benefitu (PR+SD) u 28 pacientů (72%) ve 2. linii léčby činí tuto kombinaci atraktivní pro ambulantní léčbu metastatického KRK. Režim TOMOX lze ve 2. linii považovat za srovnatelný s kombinací FOLFOX.