Radioterapií indukovaný karcinom prsu aneb karcinom prsu jako sekundární malignita

Úvod

 Radioterapie spolu s chemoterapií představují standardní součást léčby Hodgkinova lymfomu, jehož výskyt je častý v dětském, resp. mladém věku. Druhý pozdní medián výskytu se pohybuje kolem 65. roku věku. Prevalence tohoto onemocnění je vyšší v mužské části populace s incidencí 2,7/100 000 mužů, resp. 2,5/100 000 žen. Výsledky léčby v mladší části populace lze hodnotit jako velmi dobré, přesto však závislé na pokročilosti onemocnění. Lokalizované formy (stádium I  a  II)  dosahují  vyléčení  až  ve  100 %,  přežití  v remisi bez relapsu se pohybuje kolem 90 %. Pokročilá stádia (III a IV) dosahují vyléčení v 90 %, přežití v remisi činí 80 % a představuje vyšší riziko vzniku pozdních následků léčby.

 Nepříznivé účinky jsou následkem zejména nepříznivého lokálního účinku v oblasti hrudních orgánů v době růstu a vývoje v raném mládí. Poškození se týká srdečních funkcí způsobené  kombinací  radioterapie  způsobující  fibrotické    změny   srdečního   svalu, epi- i endokardu a chemoterapie antracyklinovými preparáty; plicní onemocnění (fibróza, pneumonitidy). Z celkových účinků mají dopad na alteraci růstu, u mužů poruchy spermiogeneze, u žen na předčasný nástup klimakteria.

 Z onkologického  pohledu  představuje  radioterapie   významný   rizikový   faktor pro vznik tzv. sekundárních malignit. V době do 10 let od skončené radioterapie lze pozorovat zvýšenou incidenci hematologických malignit (leukemie, non-Hodgkinský lymfom), zatímco ve 2. dekádě po ozáření převažují solidní tumory – karcinom prsu, plic, štítné žlázy, kolorektální karcinom, karcinom žaludku a sarkomy měkkých tkání. Ve vztahu k radioterapii je   pozorován   vyšší   výskyt   právě   solidních   nádorů   (prsu,   štítné   žlázy),   ve   vztahu k chemoterapii spíše hematologické malignity.

 Stran karcinomu mléčné žlázy lze říci, že riziko zvyšuje lymfom léčený radioterapií do 30 let věku, až 10x vyšší riziko mají ženy léčeny do 15. roku věku a nejvyšší výskyt lze pozorovat v intervalu 15-19 let po léčbě. Od sporadického karcinomu je částečně odlišná lokalizace tumoru spíše ve vnitřních kvadrantech a bilaterální postižení. Vlastní chemoterapie je příčinou časnější  menopauzy,  kterou  bychom  mohli  chápat  jako  protektivní  faktor, ale zároveň vede k alteraci imunologických mechanismů, které v patogenezi zhoubného bujení představují významný ochranný faktor.

Metodika

 Předmětem sdělení  je prezentace  2 kazuistik  z Chirurgické  kliniky FN  a  LF  UK v Plzni.

 Kazuistika č. 1

 44   letá   žena   v 15 letech   po léčbě   morbus   Hodgkin   6 sériemi   chemoterapie a radioterapií nadbráničních i podbráničních uzlin. V průběhu 10 let se projevily nepříznivé následky léčby – hypofunkce štítné žlázy (ve 24 letech podstoupila totální strumektomii), fibróza plic, poškození  chlopňového  aparátu  srdce,  srdeční  nedostatečnost,  osteoporóza (ve 29 letech po totální endoprotéze kyčelního kloubu pro aseptickou nekrózu hlavice femuru při fraktuře krčku). Ve 27 letech podstoupila operaci pro nález v pravém prsu, histologicky fibroadenom. Ve  44 letech  vyšetřována  pro  tinnitus,  dle  magnetické  rezonance  3 ložiska v mozku, která po opakovaných vyšetřeních hodnocena jako benigní (chronický zánětlivý proces). Ve stejném období v rámci důkladného vyšetření zjištěna bulka v pravém prsu, sonograficky suspektní rezistence velikosti 14x15x11 mm, z core cut biopsie verifikován invazivní   karcinom,   ostatní   stagingová   vyšetření   bez průkazu   metastáz.   Vzhledem k vyčerpané dávce záření v mládí podstoupila radikální výkon na prsu (mastektomie), v axile exstirpována sentinelová uzlina. Histologický nález potvrzuje dobře diferencovaný duktální invazivní karcinom stádia pT1c, hormonálně dependentní, HER negativní s nízkou mitotickou aktivitou, sentinelová  uzlina  bez  metastatického  postižení.  Nemocná  po zhojení  předána do péče  onkologa,  zahájena  léčba  inhibitorem  aromatázy.  V současné  době  je  nemocná 6 měsíců po operaci prsu, v kompletní remisi hematologické malignity, diagnóza karcinomu prsu byla stanovena 29 let po léčbě Hodgkinova lymfomu.

 Kazuistika č. 2

 38 letá žena, která  v 17  letech  podstoupila  8 cyklů  chemoterapie  a radioterapii pro morbus  Hodgkin,  ve   36 letech   excizi   bazocelulárního   karcinomu   na břiše.   21 let po skončené léčbě hematologické malignity byla zjištěna rychle rostoucí rezistence v levém prsu, klinicky velikosti 4x3 cm. Z biopsie verifikován blíže nespecifikovaný maligní nádor, diferenciálně diagnosticky připouštějící hematologickou malignitu, karcinom prsu či sarkom. Z otevřené biopsie  peroperačně  odečten  invazivní  metaplastický  high  grade  karcinom se sarkomatoidními rysy, proto v jedné době dokončena prostá  mastektomie  s exenterací axily. Z definitivního histologického zpracování byl nádor hodnocen jako metaplastický karcinom mléčné žlázy, imunohistochemicky charakteru nongestačního choriokarcinomu, uzliny v axile byly bez metastatického postižení. Nemocná podstoupila adjuvantně systémovou léčbu 7 cykly  chemoterapie  v režimu  Taxotere  a  Carboplatina.  5 měsíců po operaci  byla  zjištěna  lokální  recidiva  v jizvě  po mastektomii  a vzdálené  mestatázy v jaterním parenchymu. Podstoupila tedy nejen excizi lokální recidivy, ale především operační výkon na játrech s resekcí téměř 4 segmentů a kompletní lymfadenektomií hepatoduodenálního ligamenta při makroskopicky patrné pokročilé infiltraci uzlin. Byli jsme si vědomi více než hraničního výkonu, ale vzhledem k věku pacientky a její další prognosticky nulové šanci jsme se rozhodli o provedení výkonu. Histologicky byl opět potvrzen  metaplastický  vysoce  agresivní  nádor  s angioinvazí  cestou  větví  portální  žíly. V průběhu  dalšího  měsíce  dochází  k postupnému  zhoršování  celkového  stavu  a nemocná po 6 měsících  od stanovení  diagnózy  ve věku  38 let  umírá  pod obrazem  hepatorenálního selhání při masivní generalizaci základního onemocnění.

 Výsledky

 Obě nemocné po stanovení diagnózy byly léčeny primárně chirurgicky. Výkon na prsu vzhledem k vyčerpané dávce záření byl volen radikálnější (mastektomie), výkon v axile respektoval indikační kritéria sentinelové biopsie a exenterace axily. Po zhojení byly obě nemocné předány k adjuvantní onkologické léčbě, která probíhala u obou nemocných systémově s ohledem na vlastnosti a agresivitu primárního nádoru. Pacientka z první kazuistiky je zajištěna hormonální léčbou, po 6 měsících je bez známek progrese onemocnění. U druhé nemocné s velmi nepříznivým agresivním typem nádoru došlo i přes systémovou chemoterapii po 5 měsících k lokální recidivě i vzdálené generalizaci, podstoupila rozsáhlý operační výkon jako jedinou možnou šanci na prodloužení života. Nicméně agresivní tumor rychle progredoval, došlo k rychlé alteraci celkového stavu a úmrtí nemocné po 6 měsících od stanovení diagnózy. Naše zkušenost ukázala, že nejen postižení spádových lymfatických uzlin, resp. staging jsou hlavním prognostickým faktorem, ale agresivita a vlastnosti primárního nádoru byly u našich pacientek limitujícím ukazatelem.

 Závěr

 Cílem naší práce je upozornit na problematiku karcinomu prsu u žen po ozáření hrudníku v mladém věku, které pro ně představuje celoživotně zvýšené riziko. Vzhledem k tomu, že vznik  karcinomu  mléčné  žlázy  je  udáván  v intervalu  15-19  let  po  ozáření, lze spočítat, že výskyt karcinomu prsu jako sekundární malignity přichází před 45. rokem věku, tedy u žen nespadající v České republice do mamárního screeningu. Pro tyto ženy byl Českou radiologickou společností vypracován podrobný dispenzární plán, jehož respektování je jedinou cestou k diagnóze v časném stádiu, které má dle literárních zdrojů stejné dobré výsledky (vy)léčení jako primární sporadický karcinom.