Radioterapie při konzervativní a chirurgické léčbě karcinomu prostaty.

Incidence karcinomu prostaty se v posledních letech výrazně zvyšuje díky screeningovému klinickému vyšetření (DRE), vyšetření PSA a díky aktivní punkční biopsii. Onemocnění je stále častěji diagnostikováno ve starších věkových skupinách, zejména v osmém a devátém deceniu. Z těchto důvodů je indikována kurativní i adjuvantní léčba zářením na radioterapeutických pracovištích stále častěji.

Lokalizovaný karcinom prostaty (CaP) může být léčen s kurativním záměrem radikální prostatektomií (RAPE), zevní radioterapií, intersticiální brachyradioterapií nebo kombinací těchto metod. Pacienti přijatí na Kliniku radiační onkologie MOÚ jsou na základě vstupních vyšetření (T stadium, PSA, Gleason skóre) rozdělováni do tří skupin podle rizika rekurence: nízké, střední a vysoké (případně velmi vysoké) riziko rekurence. Dle rizika rekurence je zvolena velikost ozařovaného klinického cílového objemu (CTV), dávka záření a technika ozáření (tab. č. 1).



Tab. č. 1: Technika ozáření, lokalizace a dávka záření dle rizika rekurence

Lokální kontrola choroby i celkové přežití závisí na velikosti aplikované dávky záření. V několika randomizovaných studiích bylo prokázáno, že zvýšení dávky záření vede ke zlepšení lokální choroby, prodloužení intervalu bez biochemické recidivy, prodloužení doby do vzniku metastáz i k prodloužení celkového přežití. Eskalace dávky je umožněna především užitím IMRT techniky (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku záření) a zavedením obrazem řízené radioterapie (IGRT). IMRT a IGRT technika umožní přesnější aplikaci dávky záření do cílového objemu (objemu prostaty a baze semenných váčků), zmenšení lemu kolem klinického cílového objemu (CTV) a tím i menší radiační zátěž okolních kritických orgánů (rekta a močového měchýře).

Radioterapie dosahuje stejných výsledků jako RAPE u pacientů s nízkým rizikem rekurence. Problémem zůstávají výsledky u lokálně pokročilého karcinomu-tedy u pacientů se středním a vysokým rizikem rekurence. Proto se kurativní radioterapie u těchto nemocných často kombinuje s hormonální léčbou.

Dle doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network) a Evropské urologické společnosti (Guidelines on Prostate Cancer 2009) je indikována neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hormonální léčba spolu s kurativní radioterapií u karcinomu prostaty vysokého rizika a u vybraných pacientů středního rizika. Asi 90% lokalizovaných karcinomů prostaty je hormonálně dependentních, ovšem 60-70% pacientů s pokročilým karcinomem prostaty odpovídá na androgenní blokádu limitovanou dobu. Při kombinaci hormonální léčby a radioterapie dochází ke zmenšení plánovaného cílového objemu, zmenšení rizika lokální recidivy inhibicí buněčného dělení během radioterapie, ke snížení pravděpodobnosti vzniku vzdálených metastáz v době diagnózy i z event. recidivy tumoru. Doporučení Evropské urologické společnosti (EAU) a NCCN pro kombinovanou léčbu hormonoterapie (HT) a radioterapie (RT) se v posledních letech v mnoha bodech přiblížila:

U lokalizovaného karcinomu prostaty nízkého rizika není indikována žádná hormonální terapie.

U středního rizika recidivy T2b-T2c nebo GS 7 nebo PSA 10-20 (pacienti s více rizikovými faktory by měli být zařazeni do vyšší kategorie) je doporučována neoadjuvantní a adjuvantní HT 4-6 měsíců. Neoadjuvantní HT snižuje procento lokální recidivy, ale bez efektu na přežití.

U vysokého rizika recidivy T3-T4 nebo GS 8-10 nebo PSA>20 je doporučována neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hormonoterapie po dobu 2-3 roků. Adjuvantní hormonální léčba LHRH analogem lokálně pokročilého karcinomu vysokého a velmi vysokého rizika po dobu 3 roků snižuje procento lokální recidivy a prodlužuje přežití.

Doporučení vycházejí z prospektivních multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených studií (tab.č.2).



Tab. č. 2: Randomizované studie kombinované hormonoterapie a radioterapie

Hormonální léčba v kombinaci s radioterapií:

Prodlužuje interval do klinické a biochemické progrese u CaP ve stadiu T2c-T4 N0/1 M0.

Prodlužuje celkové přežití u pacientů:

• se špatně diferencovaným CaP, u kterých je aplikována adjuvantní léčba LHRH-analogy od posledního týdne RT (RTOG 85-31)
• 
  
• se špatně diferencovaným tumorem, kteří dostali CAB před a během RT (LHRH + antiandrogen) s následnou adjuvantní terapií LHRH po dobu 2 let (RTOG 92-02)
• 
  
• u pacientů bez ohledu na diferenciaci tu, kteří dostali LHRH během a po RT adjuvantně po dobu minimálně 3 let (EORTC 22863).

Role adjuvantní radioterapie na oblast lůžka prostaty po radikální prostatektomii (RAPE) je po desetiletí předmětem mnoha debat. Na léčbu pacientů s vysoce rizikovým a lokálně pokročilým karcinomem prostaty po RAPE existují kontroverzní názory, neboť optimální pooperační léčba u těchto pacientů není definována. Dřívější nerandomizované studie ukázaly, že okamžitá adjuvantní radioterapie je schopna eradikovat mikroskopickou chorobu v lůžku prostaty a může signifikantně redukovat lokální a biochemický relaps. Biochemický progression-free survival (PFS) byl v 5 letech zlepšen radioterapií provedenou bezprostředně po operaci z 40-70% na 60-90%. Na druhé straně je možné i pečlivé aktivní sledování (watchfull waiting), zejména pomocí hodnot PSA, i u pacientů vysokého rizika a ozáření lůžka prostaty je indikováno pouze pro podskupinu pacientů s biochemickým relapsem.

Ve studii SWOG 8794 bylo randomizováno 425 pacientů s karcinomem prostaty vysokého rizika do větve s adjuvatní radioterapií nebo do větve s pozorováním. Při střední délce sledování 10,6 roku nebyl zjištěn rozdíl mezi oběmi větvemi ani v přežití bez známek metastáz ani v celkovém přežití. Z 211 mužů ve větvi s pozorováním však byla u 33% provedena záchranná radioterapie, což mohlo výsledky přežití do jisté míry zkreslit. Ve větvi s adjuvantní radioterapií bylo dosaženo statisticky významného prodloužení střední doby do biochemického relapsu (10,3 oproti 3,1 roku) a délky přežití bez recidivy onemocnění (13,8 oproti 9,9 roku). Ve větvi s okamžitě zahájenou radioterapií došlo navíc ke snížení počtu pacientů, u nichž se po 5 letech prováděla androgenní blokáda (21% oproti 10%). Ve skupině s radioterapií byl zaznamenán vyšší počet urologických a střevních komplikací.

Multicentrická randomizovaná studie vedená German Cancer Society potvrdila redukci rizika biochemické progrese po RAPE pomocí adjuvantní radioterapie dokonce pro podskupinu pacientů, jejichž PSA bylo po operaci nedetekovatelné.

Samostatným problémem adjuvantní radioterapie po RAPE je určení cílového objemu, konkrétně, zda ozařovat pouze lůžko prostaty či zda zaujmout i pánevní uzliny. Jednoznačné doporučení nebylo dosud definováno. Proti ozařování malé pánve se uvádí větší gastrointestinální toxicita v souvislosti s radioterapií pánevních uzlin. Neexistuje randomizovaná studie, která by se věnovala srovnání cíleného a regionálního ozáření po RAPE. Byla však publikována retrospektivní studie (Spiotto a kol., 2007), která dokazuje, že ozáření pánevních uzlin po RAPE prodlužuje biochemický relapse-free survival (RFS) ve srovnání s ozářením pouze lůžka prostaty (5-letý biochemický RFS 47% oproti 21%). Výhoda ozáření pánve se týkala pouze pacientů s vysokým rizikem postižení regionálních uzlin (GS >8, předoperační PSA >20 ng/ml, invaze přes pouzdro, infiltrace semenných váčků nebo histologicky prokázané postižení uzlin). Rovněž předchozí randomizovaná studie RTOG 9413 ukázala benefit ozáření celé pánve při kurativní radioterapii pacientů s karcinomem prostaty vysokého rizika.

Adjuvantní radioterapie po RAPE by tedy měla být zvažována u pacientů, kdy konečné histologické vyšetření prokáže rizikové faktory, jako jsou pozitivní resekční okraje, invaze přes pouzdro a infiltrace semenných váčků. Na druhé straně byly publikovány výsledky nerandomizovaných studií, které prokazují význam záchranné (salvage) radioterapie, tedy ozáření lůžka prostaty až při elevaci PSA po RAPE.

Guidelines Evropské urologické společnosti nabízejí ve svém doporučení pro pacienty po RAPE s vysokým rizikem lokálního relapsu výběr ze dvou možností: okamžitou radioterapii po obnově močových funkcí nebo klinické a biochemické sledování následované záchrannou radioterapií, když hodnota PSA přesáhne 0,5 ng/ml. Hodnota 1,0 ng/ml je považována za hranici, za níž je pravděpodobnost lokální kontroly signifikantně snížena.

Podpořeno výzkumným záměrem MZ0MOU2005

Literatura:

1. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007;25:2035-2041.
   
2. Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: Arandomized controlled trial (OERTC trial 22911). Lancet 2005;366:572-578.
   
3. Bolla M, Theodorus M. de Reijke, Geertjan van Tienhoven et al. Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009;360:2516-27
   
4. Harris WP, Mostaghel EA, Nelson PS. Androgen deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. Nature Clinical Practice Urology 2009;2: 76-85
   
5. Thompson IM,Tangen CM, Paradelo J,et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: A randomized trial. JAMA 2006;296:2329-2335.
   
6. Wiegel T, Bottke D, Willich N, et al. Phase III results of adjuvant radiotherapy (RT) versus „wait and see" (WS) in patients with pT3 prostate cancer following radical prostatectomy (RP) (ARO 96-02/AUO AP 09/95). J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings;Vol 23,No16S (June 1 Supplement),2005:4513.
   
7. Bossi A. Modern external-beam radiation therapy for prostate cancer: How and when? European Urology Supplements 7(2008)22-28.
   
8. The European Association of Urology Guidelines, 2009 edition.
   
9. King CR, Spiotto MT. Improved outcomes with higher doses for salvage radiotherapy after prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:23-27.
   
10. King CR, Kapp DS. Radiotherapy after prostatectomy: Is the evidence for dose escalation out there? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:346-350.
    
11. Thomson IM, Tangen CM, Paradelo J et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3 N0 M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 2009 Mar;181(3):956-62.
    
12. Pasquier D, Ballereau C. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy for prostate cancer: a literature review,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Nv 15;72(4):972-9.
    
13. Spiotto MT, Hancock SL, King CR. Radiotherapy after prostatectomy:Improved biochemical relapse-free survival with whole pelvic compared with prostate bed only for high-risk patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:54-61.
    
14. Šlampa P, Petera J et al. Radiační onkologie, Galén 2007, 287-297.