Konference: 2010 XVII. Jihočeské onkologické dny
Kategorie: Zhoubné gynekologické nádory
Téma: Nádory ovaria
Číslo abstraktu: 018
Autoři: prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.; MUDr. Igor Sirák, Ph.D.
Karcinom ovarií je nejzhoubnější ze všech
gynekologických malignit. V léčbě ovariálního karcinomu hlavní
úloha připadá adekvátní chirurgické léčbě. Samostatný chirurgický
výkon je však dostatečnou léčbou jen u stadia IA a IB (FIGO) u
dobře event. středně diferencovaného karcinomu. Již u stadia IC, II
či v případě nízkého stupně diferenciace je nutné počítat s 25–32%
relapsů (1). Prognóza u stadia III je ještě výrazně horší. Další
onkologická léčba doplňující chirurgický výkon je tak ve většině
případů nezbytná. Uplatnily se v ní 3 modality:intraperitoneální
aplikace 32 fosforu, zevní radioterapie a chemoterapie.
Aplikace radioaktivního fosforu do dutiny břišní neprokázala žádné výhody. Ve studii Norwegian Radium Hospital (2) byla porovnávána adjuvantní léčba intraperitoneální aplikací 32 fosforu (7–10 mCi) s 6 cykly cisplatiny (50mg/m2) u 347 pacientek se stadiem I–III ovariálního karcinomu bez nádorového residua po operaci. U pacientek s rozsáhlým adhezemi randomizovanými k podání radiofosforu bylo namísto aplikace radionuklidu provedeno zevní ozáření celé dutiny břišní. Při porovnání přežití bez známek onemocnění (DFS) nebyl shledán statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou zářením a chemoterapií (81 % a 75 %). U pacientek léčených 32 fosforem se vyskytlo více pozdních střevních obstrukcí vyžadujících operační řešení ve srovnání s pacientkami léčenými cisplatinou.
Zevní radioterapie u karcinomu ovarií má dlouhou tradici, nicméně tato metoda upadla v nemilost v polovině 70. let, po publikaci randomizované studie z MD Anderson, která porovnávala výsledky dosažené s adjuvantním podáním 12 cyklů melfalanu a radioterapií dutiny břišní (3). Tato studie zahrnovala 108 pacientek se stadiem I a II ovariálního karcinomu, které byly randomizovány mezi 12 cyklů melfalanu a ozáření celé dutiny břišní (WAR). Obě léčebné modality byly shledány stejně účinné. WAR byla spojena s vyšší akutní toxicitou a náklady. Tato studie se však stala posléze terčem kritiky pro nedokonalou techniku radioterapie, nehomogenitu v zastoupení stadií mezi oběma rameny a krátkou dobu sledování. Dalšími důvody pro opuštění radioterapie v léčbě ovariálního karcinomu byly:
Zavedení platiny v 70. letech a paclitaxelu v 90. letech do léčby ovariálního karcinomu výrazně zvýšilo množství odpovědí na chemoterapii, ale bohužel efekt nových chemoterapeutických režimů na celkové přežití zůstal limitovaný. 5leté přežití se zlepšilo z 36 % v polovině 70. let na 50 % v polovině 90. let, přičemž část tohoto zlepšení je důsledkem zdokonalení operativy a část jde na účet moderní chemoterapie (4). To vede v současné době k renesanci zájmu o radioterapii v léčbě ovariálního karcinomu. Dosavadní indikace k teleterapii u této diagnózy lze shrnout do 4 bodů:
Adjuvantní radioterapie
Pro posouzení role radioterapie v adjuvantní indikaci měly zcela zásadní význam práce z Princess Margaret Hospital publikované Dembem a Ledermanem. Dembo publikoval v roce 1979 výsledky randomizované studie porovnávající efekt ozáření celé dutiny břišní doplněné dávkou na malou pánev s ozářením malé pánve samotné či dvouletým podáváním chlorambucilu (5). Studie zahrnovala 147 pacientek se stadiem I – III ovariálního karcinomu bez pooperačního nádorového residua či s residuem menším než 2 cm. Desetileté přežití pacientek s radioterapií dutiny břišní (WAR) bylo signifikantně lepší ve srovnání s oběma zbývajícími skupinami (64 % vs 40 %) U pacientek s residuem větším než 2 cm nebyl přínos radioterapie dutiny břišní prokázán. Další práce publikované v následujících letech (6, 7, 8, 9) definovaly 3 prognostiky různé skupiny pacientek - podle klinického stadia, gradingu a pooperačního residua nádoru (tab. č. 1).
Tab. č. 1: Prognostická klasifikace pro časný optimálně operovaný ovariální karcinom.
Ve všech případech byly pacientky optimálně odoperovány bez makroskopického nádorového residua v dutině břišní a s maximálně dvoucentimetrovým residuem v pánvi. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem, tj. stadium I s dobře diferencovaným karcinomem, nevyžadují adjuvantní terapii. U pacientek ve skupině se středním rizikem (stadium I, II s grade 2 a 3 nádory a stadium III s grade 1 nádory, bez makroskopického nádorového residua v dutině břišní a s případným nádorovým residuem v malé pánvi < 2 cm) je dle Demba indikována adjuvantní radioterapie celého břicha doplněná vyšší dávkou na malou pánev. Pětileté přežití je 70%. Pacientky ve stadiu III s nádorem grading 2–3 a pacientky ve stadiu II s nádory grading 3 a pánevním residuem mají po samotné radioterapii pětileté přežití jen 20% a je lépe je léčit kombinací chemoterapie a radioterapie. Dembova klasifikace a výsledky byly potvrzeny dalšími studiemi (10, 11, 12, 13). Ve Wongově studii (14) u pacientek s vysokým rizikem připojení 6 cyklů kombinované chemoterapie (cisplatina + cyklofosfamid) k ozáření břicha nevedlo ke zlepšení výsledků ve srovnání s ozářením samotným. Existují tři randomizované studie porovnávající ozáření břišní dutiny s chemoterapií (15, 6, 17). Žádná z těchto studií neprokázala rozdíl v přežití bez relapsu či v celkovém přežití mezi skupinou pacientek léčenou chemoterapií či ozářením dutiny břišní. Pouze však v Chiarově studii byla chemoterapie založena na cisplatině. Chiarova studie používající poměrně vysoké denní frakce radioterapie (1,8 Gy), byla provázena vysokou toxicitou radioterapie.
Výsledky studií s adjuvantní radioterapií u radikálně operovaného karcinomu ovaria lze shrnout takto: Radioterapie může být akceptovatelná adjuvantní metoda u pacientek se středně rizikovým karcinomem ovarií, tj. se stadiem I G2,3, stadiem II G1–3, bez makroskopického residua, stadiem II G1,2 s pánevním residuem < 2 cm a stadiem III, G1. Podmínkou je optimální chirurgický výkon bez ponechání makroskopického nádorového infiltrátu v dutině břišní a maximální residuum < 2 cm v malé pánvi. Pětileté přežití se pohybuje kolem 70 %. Nutné je ozáření celé dutiny břišní s eventuelním zvýšením dávky na malou pánev. Ozáření samotné malé pánve, ať s chemoterapií nebo bez ní, nemá roli v léčbě optimálně odoperovaného ovariálního karcinomu.
Neexistuje randomizovaná studie porovnávající moderní chemoterapii (platina + paclitaxel) s moderní radioterapií v adjuvantní indikaci. Takovou studii lze v současné době také ztěží očekávat. Pozornost se spíše zaměřuje na kombinaci chemoterapie s konsolidační radioterapií.
Konsolidační radioterapie
Konsolidační radioterapií se chápe použití radioterapie u pacientek, u kterých po předchozí léčbě (operace a chemoterapie) nejsou známky persistence nádorového onemocnění, ale u kterých je vysoké riziko relapsu. Rizikovými faktory jsou zejména velikost nádorového residua po primárním chirurgickém výkonu, lokálně pokročilé počáteční stadium onemocnění, špatná diferenciace nádorových buněk. Většina autorů považuje za vhodnou indikaci residuální nádorová ložiska menší než 1,5–2 cm nebo event. pouze mikroskopické postižení.
Provedené studie (tab. 2)
PFS = progression free survival, DFS = disease free survival, OS = overall survival, RT = radioterapie, CHT = chemoterapie, Pt = platina, S = surgery
Tab. 2:
Konsolidační RT ovariálního karciomu, které testovaly konsolidační radioterapii, včetně komparativních či randomizovaných porovnávajících konsolidační radioterapii versus žádná další léčba či konsolidační radioterapii versus konsolidační chemoterapie, přinesly kontroverzní výsledky. Randomizované studie Sorbeho a Pickela prokázaly benefit konsolidační radioterapie pro interval do progrese (PFS) či bezpříznakové přežití (DFS). Studie Shengova, Golbergova a Lambertova nepotvrdily prodloužení dlouhodobého přežití, ale jen oddálení relapsu. Bruzzonova randomizovaná studie byla předčasně ukončena pro lepší výsledky ve skupině s konsolidační radioterapií.
Objevují se recentní studie testující konsolidační radioterapii, ale celkový postoj ke konsolidační radioterapii u ovariálního karcinomu je skeptický. Chybí jednoznačná data potvrzující její účinnost, akutní toxicita v řadě případů znemožňuje dokončení radioterapie v plánovaném rozsahu a riziko závažné pozdní gastrointestinální toxicity je značné.
Záchranná (salvage) radioterapie
Záchranná (salvage) radioterapie u pacientek s ovariálním tumorem persistujícím po operaci a chemoterapii byla testována několika autory na limitovaných souborech pacientů. Sedlaceck (28) použil WAR (30–35 Gy, jednotlivé frakce à 1–1,5 Gy, s doplněním dávky na malou pánev do 45 Gy) u 27 pacientek. Pětileté přežití bylo 15%. Velikost nádorových infiltrátů před započetím radioterapie zásadně korelovala s přežitím (63 měsíců u pacientek s mikroskopickým onemocněním, 24 měsíců u pacientek s nádorovými residui <1 cm a 9 měsíců u residuí > 2 cm). Baker (29) použil WAR u 47 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu po 1. nebo 2. linii chemoterapie. Čtyřleté přežití a DFS byly 48% a 11% pro pacientky s mikroskopickými nádorovými infiltráty a pouze 37% a 5% pro pacientky s makroskopickým onemocněním. U pacientek s tumorem omezeným na malou pánev bylo 4leté přežití a DFS 60% a 54%, u pacientek s nádorovým postižením v dutině břišní to bylo jen 16% a 4%. Radioterapie byla spojena s 22% střevních komplikací a v 12% byla nutná chirurgická intervence.
Cmelak (30) popsal pětileté přežití 53% při nádorových residuích < 1.5 cm a 0% pro reisdua > 1.5 cm na souboru 41 pacientek léčených záchrannou WAR.
Na základě uveřejněných prací lze vyvodit, že záchranná radioterapie je účinná u pacientek, které mají mikroskopické nádorové postižení nebo nádorové hmoty < 1,5 cm.
Paliativní radioterapie
Pacientky s makroskopickým relapsem či recidivou ovariálního karcinomu po několika řadách chemoterapie mají často výrazné klinické symptomy, přičemž od další chemoterapie nelze obvykle očekávat výraznější efekt, často pouze další zhoršení kvality života nežádoucími účinky cytostatické léčby. Paliativní radioterapie v těchto případech může mít dobrý symptomatický efekt. V těchto případech se ozařuje pouze oblast makroskopického nádorového infiltrátu. Publikované práce uvádějí až 50–80 % objektivních odpovědí (31, 32, 33, 34)
Technika radioterapie
Cílový objem pro kurativní radioterapii zahrnuje celou dutinu břišní. K ozáření této rozsáhlé oblasti se historicky používala technika postupujících pruhů (moving strip - obr. č. 1), protože starší ozařovače nebyly schopny poskytnout pole dostatečné velikosti.
Obr. č. 1: Moving strip
Celá dutina břišní byla postupně ozářena pruhovým polem o maximální výšce 10 cm, které postupovalo v denních intervalech od dna malé pánve kraniálně. S érou moderních lineárních ozařovačů byla technika moving strip opuštěna ve prospěch otevřených polí, která umožňují denní ozáření celé peritoneální dutiny. Horní hranice cílového objemu je 2 cm nad kupolí bránice při klidném dýchání, dolní hranici tvoří dolní okraj foramina obturatoria. Laterální hranice jsou zvoleny 2 cm za laterální rozsah peritoneální dutiny (obr. č. 2).
Obr. č. 2: Technika otevřených polí s bloky
Dávky záření jsou limitovány tolerancí ledvin, jater a tenkého střeva na záření. Ledviny je nutné stínit vykrývacími bloky, aby dávka na nich nepřesáhla 18–20 Gy. Vzhledem k tomu, že peritoneální prostor mezi kupolí pravé bránice a horním povrchem jater je častým místem metastatického rozsevu, jsou celá játra zahrnuta v cílovém objemu. Jako zdroj záření je nutné použít vysokoenergetické záření (lineární akcelerátor), aby variace dávky uvnitř cílového objemu nepřesáhly 5 %. Dávka na celou dutinu břišní je limitována do 30 Gy při frakcionaci po 1–,5 na jednu frakci. Dávka na oblast malé pánve a paraaortální uzliny bývá doplňována do 45–50 Gy (1,8–2 Gy na jednu frakci). Doplnění dávky na malou pánev či paraaortální oblast však není univerzálně akceptováno, autoři vypouštějící zvýšení dávky na malou pánev argumentují menší incidencí pozdní gastrointestinální toxicity (35, 36).
Několik autorů testovalo využití hyperfrakcionace v kombinaci s WAR (37, 38, 39, 40). Hyperfrakcionace může teoreticky zlepšit kontrolu nádoru limitací nádorové repopulace a zlepšit toleranci zdravých tkání na ozáření.
Toxicita radioterapie
Toxicita abdominopelvické radioterapie se rozlišuje na akutní a pozdní. Akutní nežádoucí účinky se objevují během léčby a do 1 měsíce po jejím ukončení. Asi 75 % pacientů má mírnou až střední diarrheu, 67 % trpí nauseou, zvracení se objevuje vzácně. Časté je nechutenství a ztráta na váze. Myelosuprese může vést k protrakci léčby. Růstové faktory mají omezený význam, protože v případě korekce leukopenie se limitujícím faktorem stává thrombocytopenie. Nicméně z 598 pacientek léčených v Princess Margaret Hospital pouze 10 % nedokončilo ozáření v důsledku myelosuprese (41). Z pozdních komplikací jsou zdaleka nejčastější komplikace střevní. Riziko střevní obstrukce je 5–10% /5 let. Přítomnost adhezí v dutině břišní a kombinace WAR s ozářením pánve může zvýšit riziko závažných střevních komplikací až na 20 %.
Nové metody radioterapie
Radioterapie s modulovanou intenzitou umožňuje homogenní ozáření břišní dutiny s šetřením jater, ledvin, plic a kostní dřeně (42, 43, 44). Šetření kostní dřeně snižuje akutní hematologickou toxicitu a omezuje nutnost přerušení radioterapie. Rochet (45) popsal techniku 4D tomoterapie dutiny břišní. Ani tyto nové techniky však nevylučují riziko gastrointestinální toxicity a rovněž jejich přínos pro kontrolu nádorového onemocnění musí být teprve prokázán.
Závěr
Chemoterapie nesporně zlepšila prognosu pacientek s ovariálním karcinomem. Nicméně její vliv na celkové přežití zůstává stále limitovaný. Proto dochází v poslední době k renesanci zájmu o radioterapii.
V adjuvantní léčbě radioterapie své místo ztratila. Její efekt není vyšší než účinek chemoterapie a riziko vedlejších účinků je vyšší.
Místo radioterapie v konsolidační léčbě je kontroverzní, i když u pacientek s minimálním nádorovým residuem může přinášet benefit. NCCN připouští použití konsolidační radioterapie na základě Sorbeho studie, ale v doporučeních ji neuvádí, protože v USA není využívána.
V záchranné léčbě se nabízí její využití u pacientek s minimální chorobou rezistentních na platinu.
Radioterapie může být efektní paliativní léčbou nádorových infiltrátu omezených na oblast pánve.
Přínos nových technik radioterapie musí být teprve prokázán v klinických studiích.
Literatura
Aplikace radioaktivního fosforu do dutiny břišní neprokázala žádné výhody. Ve studii Norwegian Radium Hospital (2) byla porovnávána adjuvantní léčba intraperitoneální aplikací 32 fosforu (7–10 mCi) s 6 cykly cisplatiny (50mg/m2) u 347 pacientek se stadiem I–III ovariálního karcinomu bez nádorového residua po operaci. U pacientek s rozsáhlým adhezemi randomizovanými k podání radiofosforu bylo namísto aplikace radionuklidu provedeno zevní ozáření celé dutiny břišní. Při porovnání přežití bez známek onemocnění (DFS) nebyl shledán statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou zářením a chemoterapií (81 % a 75 %). U pacientek léčených 32 fosforem se vyskytlo více pozdních střevních obstrukcí vyžadujících operační řešení ve srovnání s pacientkami léčenými cisplatinou.
Zevní radioterapie u karcinomu ovarií má dlouhou tradici, nicméně tato metoda upadla v nemilost v polovině 70. let, po publikaci randomizované studie z MD Anderson, která porovnávala výsledky dosažené s adjuvantním podáním 12 cyklů melfalanu a radioterapií dutiny břišní (3). Tato studie zahrnovala 108 pacientek se stadiem I a II ovariálního karcinomu, které byly randomizovány mezi 12 cyklů melfalanu a ozáření celé dutiny břišní (WAR). Obě léčebné modality byly shledány stejně účinné. WAR byla spojena s vyšší akutní toxicitou a náklady. Tato studie se však stala posléze terčem kritiky pro nedokonalou techniku radioterapie, nehomogenitu v zastoupení stadií mezi oběma rameny a krátkou dobu sledování. Dalšími důvody pro opuštění radioterapie v léčbě ovariálního karcinomu byly:
- špatný efekt radioterapie při radioterapii omezené jen na ozáření malé pánve
- špatné zkušenosti s ozářením celé dutiny břišní u pacientek s makroskopickým nádorovým postižením
- naděje vkládané do stále účinnější chemoterapie.
Zavedení platiny v 70. letech a paclitaxelu v 90. letech do léčby ovariálního karcinomu výrazně zvýšilo množství odpovědí na chemoterapii, ale bohužel efekt nových chemoterapeutických režimů na celkové přežití zůstal limitovaný. 5leté přežití se zlepšilo z 36 % v polovině 70. let na 50 % v polovině 90. let, přičemž část tohoto zlepšení je důsledkem zdokonalení operativy a část jde na účet moderní chemoterapie (4). To vede v současné době k renesanci zájmu o radioterapii v léčbě ovariálního karcinomu. Dosavadní indikace k teleterapii u této diagnózy lze shrnout do 4 bodů:
- samostatná adjuvantní léčba u časných stadií
- konsolidační léčba po chemoterapii u lokálně pokročilých
stádií
- záchranná léčba u nádorů persistujících po chemoterapii nebo u
nádorů chemorezistentních
- paliativní léčba.
Adjuvantní radioterapie
Pro posouzení role radioterapie v adjuvantní indikaci měly zcela zásadní význam práce z Princess Margaret Hospital publikované Dembem a Ledermanem. Dembo publikoval v roce 1979 výsledky randomizované studie porovnávající efekt ozáření celé dutiny břišní doplněné dávkou na malou pánev s ozářením malé pánve samotné či dvouletým podáváním chlorambucilu (5). Studie zahrnovala 147 pacientek se stadiem I – III ovariálního karcinomu bez pooperačního nádorového residua či s residuem menším než 2 cm. Desetileté přežití pacientek s radioterapií dutiny břišní (WAR) bylo signifikantně lepší ve srovnání s oběma zbývajícími skupinami (64 % vs 40 %) U pacientek s residuem větším než 2 cm nebyl přínos radioterapie dutiny břišní prokázán. Další práce publikované v následujících letech (6, 7, 8, 9) definovaly 3 prognostiky různé skupiny pacientek - podle klinického stadia, gradingu a pooperačního residua nádoru (tab. č. 1).
Tab. č. 1: Prognostická klasifikace pro časný optimálně operovaný ovariální karcinom.
Ve všech případech byly pacientky optimálně odoperovány bez makroskopického nádorového residua v dutině břišní a s maximálně dvoucentimetrovým residuem v pánvi. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem, tj. stadium I s dobře diferencovaným karcinomem, nevyžadují adjuvantní terapii. U pacientek ve skupině se středním rizikem (stadium I, II s grade 2 a 3 nádory a stadium III s grade 1 nádory, bez makroskopického nádorového residua v dutině břišní a s případným nádorovým residuem v malé pánvi < 2 cm) je dle Demba indikována adjuvantní radioterapie celého břicha doplněná vyšší dávkou na malou pánev. Pětileté přežití je 70%. Pacientky ve stadiu III s nádorem grading 2–3 a pacientky ve stadiu II s nádory grading 3 a pánevním residuem mají po samotné radioterapii pětileté přežití jen 20% a je lépe je léčit kombinací chemoterapie a radioterapie. Dembova klasifikace a výsledky byly potvrzeny dalšími studiemi (10, 11, 12, 13). Ve Wongově studii (14) u pacientek s vysokým rizikem připojení 6 cyklů kombinované chemoterapie (cisplatina + cyklofosfamid) k ozáření břicha nevedlo ke zlepšení výsledků ve srovnání s ozářením samotným. Existují tři randomizované studie porovnávající ozáření břišní dutiny s chemoterapií (15, 6, 17). Žádná z těchto studií neprokázala rozdíl v přežití bez relapsu či v celkovém přežití mezi skupinou pacientek léčenou chemoterapií či ozářením dutiny břišní. Pouze však v Chiarově studii byla chemoterapie založena na cisplatině. Chiarova studie používající poměrně vysoké denní frakce radioterapie (1,8 Gy), byla provázena vysokou toxicitou radioterapie.
Výsledky studií s adjuvantní radioterapií u radikálně operovaného karcinomu ovaria lze shrnout takto: Radioterapie může být akceptovatelná adjuvantní metoda u pacientek se středně rizikovým karcinomem ovarií, tj. se stadiem I G2,3, stadiem II G1–3, bez makroskopického residua, stadiem II G1,2 s pánevním residuem < 2 cm a stadiem III, G1. Podmínkou je optimální chirurgický výkon bez ponechání makroskopického nádorového infiltrátu v dutině břišní a maximální residuum < 2 cm v malé pánvi. Pětileté přežití se pohybuje kolem 70 %. Nutné je ozáření celé dutiny břišní s eventuelním zvýšením dávky na malou pánev. Ozáření samotné malé pánve, ať s chemoterapií nebo bez ní, nemá roli v léčbě optimálně odoperovaného ovariálního karcinomu.
Neexistuje randomizovaná studie porovnávající moderní chemoterapii (platina + paclitaxel) s moderní radioterapií v adjuvantní indikaci. Takovou studii lze v současné době také ztěží očekávat. Pozornost se spíše zaměřuje na kombinaci chemoterapie s konsolidační radioterapií.
Konsolidační radioterapie
Konsolidační radioterapií se chápe použití radioterapie u pacientek, u kterých po předchozí léčbě (operace a chemoterapie) nejsou známky persistence nádorového onemocnění, ale u kterých je vysoké riziko relapsu. Rizikovými faktory jsou zejména velikost nádorového residua po primárním chirurgickém výkonu, lokálně pokročilé počáteční stadium onemocnění, špatná diferenciace nádorových buněk. Většina autorů považuje za vhodnou indikaci residuální nádorová ložiska menší než 1,5–2 cm nebo event. pouze mikroskopické postižení.
Provedené studie (tab. 2)
PFS = progression free survival, DFS = disease free survival, OS = overall survival, RT = radioterapie, CHT = chemoterapie, Pt = platina, S = surgery
Tab. 2:
Konsolidační RT ovariálního karciomu, které testovaly konsolidační radioterapii, včetně komparativních či randomizovaných porovnávajících konsolidační radioterapii versus žádná další léčba či konsolidační radioterapii versus konsolidační chemoterapie, přinesly kontroverzní výsledky. Randomizované studie Sorbeho a Pickela prokázaly benefit konsolidační radioterapie pro interval do progrese (PFS) či bezpříznakové přežití (DFS). Studie Shengova, Golbergova a Lambertova nepotvrdily prodloužení dlouhodobého přežití, ale jen oddálení relapsu. Bruzzonova randomizovaná studie byla předčasně ukončena pro lepší výsledky ve skupině s konsolidační radioterapií.
Objevují se recentní studie testující konsolidační radioterapii, ale celkový postoj ke konsolidační radioterapii u ovariálního karcinomu je skeptický. Chybí jednoznačná data potvrzující její účinnost, akutní toxicita v řadě případů znemožňuje dokončení radioterapie v plánovaném rozsahu a riziko závažné pozdní gastrointestinální toxicity je značné.
Záchranná (salvage) radioterapie
Záchranná (salvage) radioterapie u pacientek s ovariálním tumorem persistujícím po operaci a chemoterapii byla testována několika autory na limitovaných souborech pacientů. Sedlaceck (28) použil WAR (30–35 Gy, jednotlivé frakce à 1–1,5 Gy, s doplněním dávky na malou pánev do 45 Gy) u 27 pacientek. Pětileté přežití bylo 15%. Velikost nádorových infiltrátů před započetím radioterapie zásadně korelovala s přežitím (63 měsíců u pacientek s mikroskopickým onemocněním, 24 měsíců u pacientek s nádorovými residui <1 cm a 9 měsíců u residuí > 2 cm). Baker (29) použil WAR u 47 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu po 1. nebo 2. linii chemoterapie. Čtyřleté přežití a DFS byly 48% a 11% pro pacientky s mikroskopickými nádorovými infiltráty a pouze 37% a 5% pro pacientky s makroskopickým onemocněním. U pacientek s tumorem omezeným na malou pánev bylo 4leté přežití a DFS 60% a 54%, u pacientek s nádorovým postižením v dutině břišní to bylo jen 16% a 4%. Radioterapie byla spojena s 22% střevních komplikací a v 12% byla nutná chirurgická intervence.
Cmelak (30) popsal pětileté přežití 53% při nádorových residuích < 1.5 cm a 0% pro reisdua > 1.5 cm na souboru 41 pacientek léčených záchrannou WAR.
Na základě uveřejněných prací lze vyvodit, že záchranná radioterapie je účinná u pacientek, které mají mikroskopické nádorové postižení nebo nádorové hmoty < 1,5 cm.
Paliativní radioterapie
Pacientky s makroskopickým relapsem či recidivou ovariálního karcinomu po několika řadách chemoterapie mají často výrazné klinické symptomy, přičemž od další chemoterapie nelze obvykle očekávat výraznější efekt, často pouze další zhoršení kvality života nežádoucími účinky cytostatické léčby. Paliativní radioterapie v těchto případech může mít dobrý symptomatický efekt. V těchto případech se ozařuje pouze oblast makroskopického nádorového infiltrátu. Publikované práce uvádějí až 50–80 % objektivních odpovědí (31, 32, 33, 34)
Technika radioterapie
Cílový objem pro kurativní radioterapii zahrnuje celou dutinu břišní. K ozáření této rozsáhlé oblasti se historicky používala technika postupujících pruhů (moving strip - obr. č. 1), protože starší ozařovače nebyly schopny poskytnout pole dostatečné velikosti.
Obr. č. 1: Moving strip
Celá dutina břišní byla postupně ozářena pruhovým polem o maximální výšce 10 cm, které postupovalo v denních intervalech od dna malé pánve kraniálně. S érou moderních lineárních ozařovačů byla technika moving strip opuštěna ve prospěch otevřených polí, která umožňují denní ozáření celé peritoneální dutiny. Horní hranice cílového objemu je 2 cm nad kupolí bránice při klidném dýchání, dolní hranici tvoří dolní okraj foramina obturatoria. Laterální hranice jsou zvoleny 2 cm za laterální rozsah peritoneální dutiny (obr. č. 2).
Obr. č. 2: Technika otevřených polí s bloky
Dávky záření jsou limitovány tolerancí ledvin, jater a tenkého střeva na záření. Ledviny je nutné stínit vykrývacími bloky, aby dávka na nich nepřesáhla 18–20 Gy. Vzhledem k tomu, že peritoneální prostor mezi kupolí pravé bránice a horním povrchem jater je častým místem metastatického rozsevu, jsou celá játra zahrnuta v cílovém objemu. Jako zdroj záření je nutné použít vysokoenergetické záření (lineární akcelerátor), aby variace dávky uvnitř cílového objemu nepřesáhly 5 %. Dávka na celou dutinu břišní je limitována do 30 Gy při frakcionaci po 1–,5 na jednu frakci. Dávka na oblast malé pánve a paraaortální uzliny bývá doplňována do 45–50 Gy (1,8–2 Gy na jednu frakci). Doplnění dávky na malou pánev či paraaortální oblast však není univerzálně akceptováno, autoři vypouštějící zvýšení dávky na malou pánev argumentují menší incidencí pozdní gastrointestinální toxicity (35, 36).
Několik autorů testovalo využití hyperfrakcionace v kombinaci s WAR (37, 38, 39, 40). Hyperfrakcionace může teoreticky zlepšit kontrolu nádoru limitací nádorové repopulace a zlepšit toleranci zdravých tkání na ozáření.
Toxicita radioterapie
Toxicita abdominopelvické radioterapie se rozlišuje na akutní a pozdní. Akutní nežádoucí účinky se objevují během léčby a do 1 měsíce po jejím ukončení. Asi 75 % pacientů má mírnou až střední diarrheu, 67 % trpí nauseou, zvracení se objevuje vzácně. Časté je nechutenství a ztráta na váze. Myelosuprese může vést k protrakci léčby. Růstové faktory mají omezený význam, protože v případě korekce leukopenie se limitujícím faktorem stává thrombocytopenie. Nicméně z 598 pacientek léčených v Princess Margaret Hospital pouze 10 % nedokončilo ozáření v důsledku myelosuprese (41). Z pozdních komplikací jsou zdaleka nejčastější komplikace střevní. Riziko střevní obstrukce je 5–10% /5 let. Přítomnost adhezí v dutině břišní a kombinace WAR s ozářením pánve může zvýšit riziko závažných střevních komplikací až na 20 %.
Nové metody radioterapie
Radioterapie s modulovanou intenzitou umožňuje homogenní ozáření břišní dutiny s šetřením jater, ledvin, plic a kostní dřeně (42, 43, 44). Šetření kostní dřeně snižuje akutní hematologickou toxicitu a omezuje nutnost přerušení radioterapie. Rochet (45) popsal techniku 4D tomoterapie dutiny břišní. Ani tyto nové techniky však nevylučují riziko gastrointestinální toxicity a rovněž jejich přínos pro kontrolu nádorového onemocnění musí být teprve prokázán.
Závěr
Chemoterapie nesporně zlepšila prognosu pacientek s ovariálním karcinomem. Nicméně její vliv na celkové přežití zůstává stále limitovaný. Proto dochází v poslední době k renesanci zájmu o radioterapii.
V adjuvantní léčbě radioterapie své místo ztratila. Její efekt není vyšší než účinek chemoterapie a riziko vedlejších účinků je vyšší.
Místo radioterapie v konsolidační léčbě je kontroverzní, i když u pacientek s minimálním nádorovým residuem může přinášet benefit. NCCN připouští použití konsolidační radioterapie na základě Sorbeho studie, ale v doporučeních ji neuvádí, protože v USA není využívána.
V záchranné léčbě se nabízí její využití u pacientek s minimální chorobou rezistentních na platinu.
Radioterapie může být efektní paliativní léčbou nádorových infiltrátu omezených na oblast pánve.
Přínos nových technik radioterapie musí být teprve prokázán v klinických studiích.
Literatura
- Cardenes H., Randall M. E.: Integrating radiation therapy in
the curative management of ovarian cancer: current issues and
future directions. Seminars in radiation oncology, 2000: s.
61–70.
- Vergote IB., Vergote - De Vos LN., Abeler VN. et al.:
Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorus or
whole abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer.
Cancer 69, 1992, s. 741–749.
- Smith JP., Rutledge FN., Declos L.: Postoperative treatment of
early cancer of the ovary: A random trial between postoperative
irradiation and chemotherapy. J Natl Cancer Inst 42, 1975, s.
149–153.
- Rubin SC., Sabbatini P., Randall ME.: Ovarian cancer. In.:
Cancer management A multidisciplinary approach. Pazdur R., Lawrence
R.C., William JH., Lawrence D.W. eds. PRR publishers, Melville,
USA, 2001.
- Dembo AJ., Bush RS., Beale FA., et al.: Ovarian carcinoma:
improved survival following abdominopelvic irradiation in patients
with a complete pelvic operation. Am J Obstet Gynecol 134, 1979, s.
793–800.
- Dembo AJ., Abdominopelvic radiotherapy in ovarian cancer: A 10
- year experience. Cancer 55, 1985,s. 2285–2290.
- Dembo AJ., Bush RS.: Choice of postoperative therapy based on
prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8, 1982, s.
893–897.
- Dembo AJ., Davy M., Stenwig AE., et al.: Prognostic factors in
patients with Stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol
41,1991, s. 30–35.
- Lederman JA., Dembo AJ., Stugeron JFG., et al.: Outcome of
patients with unfavourable optimally cytoreduced ovarian cancer
treated with chemotherapy and whole abdominal radiation. Gynecol.
Oncol 41, 1991, s. 30–35.
- Fuller DB., SauseWT., Plenk H., et al.: Analysis of
postoperative radiation therapy in stage I through III epithelial
ovarian carcinoma. J Clin Oncol 5, 1987, s. 897–905.
- Goldberg N., Peschel RE.: Postoperative abdominopelvic
radiation therapy for ovarian cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
14, 1988, s. 425–429.
- Hepp R., Baeza MR., Olfos P., et al.: Adjuvant whole abdominal
radiotherapy in epithelial cancer of the ovary. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2, 2002, 360–365.
- Weiser EB., Burke TW., Heller PB., et al.: Determinants of
survival of patients with epithelial ovarian carcinoma following
whole abdominal irradiation (WAR). Gyncol Oncol 30, 1988, s.
201–208.
- Wong R., Milosevic M., Sturgeon J. et al.: Treatment of early
epithelial ovarian cancer with chemotherapy and abdominopelvic
radiotherapy: results of a prospective treatment protocol. Int J
Radiat Oncol Biol Phys.454, 1999, s. 957–665.
- Chiara S., Peirfranco C., Franzone P., et al.: High - risk
early stage ovarian cancer: Randomized trial comparing cisplatin
plus cyclophosphamide versus whole abdominal radiotherapy. Am J
Clin Oncol 17, 1994,s. 72–76.
- Klaasen D., Shelley W., Starreveld A., et al.: Early stage
ovarian cancer: A randomized clinical trial comparing whole
abdominal radiotherapy, melphalan and intraperitoneal chromic
phosphate - A National Cancer Institute of Canada Clinical Trilas
Group report. J Clin Oncol 6, 1988, s. 1254–1263.
- Sell A., Bertelson K., Andersen JE.: Randomized study of whole
abdomen irradiation versus pelvic irradiation plus cyclophosphamide
in treatment of early ovarian cancer. Gynecol Oncol 37, 1990,s.
367–373.
- Sheng X., Sun J., Zhou C. et al.: Evaluation of radiotherapy
for stage I ovarian carcinoma. Chung Hua Ghung Liu Tsa Chin18,
1996, s. 314–316.
- Goldhirsch A., Greiner R., Dreher D. et al.: Treatment of
advanced ovarian cancer with surgery, chemotherapy and
consolidation of response by whole abdominal radiotherapy Cancer
62, 1988, 40–47.
- Sorbe B.: Swedish - Norvegian Ovarian Cancer Study Group.
Consolidation treatment of advanced (FIGO stage III) ovarian
carcinoma in complete surgical emission after induction
chemotherapy: a randomised controlled clinical trial comparing
whole abdominal radiotherapy , chemotherapy and no further
treatment. Int J Gynecol Cancer 13, 2003, 278–286.
- Pickel H., Lahousen M., Petru E. et al.: Consolidation
radiotherapy after carboplatin-based chemotherapy in radically
operated advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 72: 215–219,
1999.
- Golberg H., Stein ME., Steiner M., et al.: Consolidation
radiation therapy following cytoreductive surgery, chemotherapy and
second-look laparotomy for epithelial ovarian cercinoma: long term
follow up. Tumori 87, 2001, 248–251.
- Dinniwell R., Lock M., Pintilie M., et al.: Consolidative
abdominopelvic radiotherapy after surgery and
carboplatin/paclitaxel chemotherapy for epithelial ovarian cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 62, 2005, 104–110.
- Petit T., Velten M., d´Hombres A., et al.: Long term survival
of 106 stage III ovarian cancer pateints with minimal residual
disease after second-look laparotomy and consolidation
radiotherapy. Gynecol Oncol 104, 2007, 104–108.
- Hoskins PJ., Swenerton KD., Wong F., et al.: Platinum plus
cyclophosphamide plus radiotherapy is superior to platinum alone in
„high risk“ epithelial ovarian cancer (residual negative and either
stage I or II, grade 3, or stage III, any grade). Int J Gynecol
Cancer 5, 1995, s. 134–142.
- Bruzzone M., Repetto L., Chiara S., et al.: Chemotherapy versus
radiotherapy in the management of ovarian cancer patients with
pathological complete response or minimal residual disease at
second look. Gynecol Oncol 38, 1990, 392–395.
- Lambert HE., Rustin GJ., Gregory WM., et al.: A randomized
trial comparing single-agent carbopaltin with carboplatin followe
by radiotherapy for advanced ovarian cancer: a North Thames Ovary
Group study. J Clin Oncol, 11, 1993, 440–448.
- Sedlaceck TV., Spyropoulus P., Cifaldi R., et al.: Whole
-abdomen radiation therapy as salvage treatment for epithelial
ovarian carcinoma. Cancer J Sci Am 3, 1994, s. 358–363.
- Baker K., Reddy S., Lee MS., et al.: Salvage whole abdominal
radiation therapy for ovarian cancer: A twelve year experience. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 36 (suppl 1) 1996, 176.
- Cmelak A., Kapp D.: Long term survival with whole
abdomino-palvic irradiation in platinum refractory npersistent or
recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 65, 1997,
453–460.
- Einhorn N., Lundell M., Nilson B., et al.: Is there place for
radiotherapy in the treatment of advanced ovarian cancer? Radiother
Oncol 53, 1999, 213–218.
- BW, Lanciano RM., Boente M.: Recurrent ovarian cancer
-effective radiotherapeutic palliation after chemotherapeutic
failure. Cancer 74, 1994, 2979–2953.
- Gelblum D., Mychaiczak B., Almadrones L.: Palliative benefit of
external beam radiation in the managemnt of platinum refractory
epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 69, 1998,
36–41.
- Tinger A., Waldron T., Peluso N., et al.: Effective palliative
radiation therapy in advanced and recurrent ovarian carcinoma. Int
J Rad Oncol Biol Phys 80, 2001, 1256–1263.
- Kuten A., Stein M., Steiner M. et al.: Whole abdominal
irradiation following chemotherapy in advanced ovarian carcinoma.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 14, 1988, s. 273–279.
- Randall ME., Barrett RJ., Spirtos NM., et al.: Chemotherapy,
early surgical reassessment and hyperfractionated abdominal
radiotherapy in stage III ovarian cancer: Results of Gynecologic
Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34, 1996, s.
139–147.
- Kong JS., Peters LJ., Wharton JT. et al.: Hyperfractionated
split course whole abdominal radiotherapy for ovarian carcinoma:
tolerance and toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14, 1988,
737–743.
- Eifel PJ., Gershenson DM., Delclos L., et al.: Twice daily
split sourse abdominopelvic radiation therapy after chemotherapy
and positive second look laparotomy for epithelial ovarian
carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol, Phys 21, 1991, 1013
–1018.
- Fein DA., Morgan LS., Marcus RB., et al.: Stage III ovarian
carcinomas: an analysis of treatment results and complications
following hyperfractionated abdomino-pelvic irradiation for
salvage. Int J Rad Oncol Biol Phys 29, 1994, 169–176.
- Morgan L., Chate W., Mendenhall W.: Hyperfractionation of whole
abdomen radiation therapy: salvage treatment of persistent ovarian
carcinoma following chemotherapy. Gynecol Oncol 31, 1988,
122–136.
- Fyles AW., Dembo AJ., Bush RS., et al.: Analysis of
complications in patients treated with abdomino-pelvic radiation
therapy for ovarian carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22,
1992, s. 847–851.
- Hong L., Alektiar K., Chui C., et al.: IMRT of large fields:
whole abdomen irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57, 2003,
1019–1032.
- Duthoy W., De Gersen W., Vergote K., et al.: Whole abdomen
pelvic radiotherapy (WAPRT) using intensity modulated arc therapy
(IMAT): first clinical experience. Int J Rad Oncol Biol Phys 57,
2003, 109–1032.
- Rochet N., Jensen AD., Sterzing, et al.: Adjuvant whole
abdominal intensity-modulated radiotherapy (IMRT) for high risk
stage FIGO III patients with ovarian cancer (OVAR-IMRT-01) - Pilot
trial of phase I/II study: study protocol. BMC Cancer 7, 2007,
227.
- Rochet N., Sterzing F., Jensen A., et al.: Helical tomotherapy as a new treatment technique for whole abdominal irradiation Strahlenther Oncol 184, 2008, 737–743.
Datum přednesení příspěvku: 16. 10. 2010
