Konference: 2007 XIV. Jihočeské onkologické dny
Kategorie: Maligní lymfomy a leukémie
Téma: Diagnostika a léčba maligních lymfomů
Číslo abstraktu: 011
Autoři: Prof. MUDr. David Feltl, Ph.D., MBA
Úvod
Radioterapie je nedílnou součástí kurativní léčby difusního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL). Přednáška přináší aktualizaci poznatků o její optimální indikaci.
Současný mezinárodní léčebný standard1
Stádium I, II (nonbulky)
Pacienti v časném stádiu, bez přítomnosti bulky disease (nad 10 cm) mohou být léčeni dvěma rovnocennými léčebnými postupy. První možností je aplikace 3 cyklů chemoterapie a následně radioterapie iniciálně postižených lokalit (involved field). Je možné pacienta léčit i 6-8 cykly chemoterapie, v tom případě je indikace radioterapie problematická (viz odstavec Nové klinické studie). Pacienti, kteří z různých důvodů nemohou dostat chemoterapii, jsou indikováni k samostatné involved field radioterapii - nelze ji však považovat za rovnocennou léčbu a nabízet jako plnohodnotnou alternativu kombinované terapii.
Stádium I, II (bulky)
Při postižením nad 10 cm je po iniciální chemoterapii radioterapie indikována vždy, a sice na místa původního bulky postižení. Je-li však po chemoterapii dosaženo pouze parciální remise, indikují některá pracoviště místo radioterapie vysokodávkovanou terapii s autologní transplantaci kmenových buněk, tedy v podstatě záchrannou léčbu. Neexistují však randomizované klinické studie, které by dokazovaly, že uvedený postup je účinnější než konsolidační radioterapie.
Stádium III, IV
Význam radioterapie u pokročilých stádií DLBCL je malý a její indikace je spíše paliativní.
Nové klinické studie a jejich vliv na indikace radioterapie
V posledních dvou letech byly publikovány některé zajímavé klinické studie, jejichž design měl ambice významně ovlivnit aktuální léčebný standard popsaný výše. Studie francouzské skupiny GELA, srovnávala tři cykly intenzifikované chemoterapie ACVBP (doxorubicin, cyklofosfamid, vindesin, bleomycin, prednison) s třemi cykly klasické chemoterapie CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) následované involved-field radioterapií2 u pacientů mladších 60 let v lokalizovaném stádiu. Pacienti v rameni s intenzifikovanou chemoterapií měli signifikantně vyšší procento pětiletého přežití (90 versus 81%, P=0,001). Problémem této studie je ovšem fakt, že vznikla v éře před rituximabem a proto kontrolní rameno studie nepředstavuje současnou standardní léčbu.
Další velmi významnou studií z poslední doby je studie MInT, týkající se rovněž mladých pacientů s časným stádiem DLBCL3. Studie porovnávala 6 cyklů CHOP s 6 cykly CHOP s rituximabem (RCHOP) a dopadla jednoznačně ve prospěch rituximabu. Z pohledu radioterapie je významné, že obligátní součástí léčby bylo ozáření bulky disease a extranodálního postižení; pozice radioterapie tak nebyla zpochybněna.
Nejnovějším přírůstkem mezi významnými klinickými studiemi je další studie GELA, týkající se tentokrát starších pacientů (nad 60 let)4. Čtyři cykly chemoterapie CHOP byly srovnávány s 4x CHOP + involved field radioterapií. Poléčebné sledování s mediánem 7 let neprokázalo rozdíl v celkovém přežití mezi jednotlivými rameny. I tato studie má však slabá místa. Za prvé, jak je známo ze starších studií5, zkrácené chemoterapeutické režimy s sebou nesou riziko pozdních relapsů (5-10 let po léčbě), bude tedy třeba vyčkat delšího poléčebného sledování. Za druhé, ani zde nebyl podán rituximab, studie tedy neužívá současný léčebný standard. A za třetí, většina pacientů s parciální remisí po samostatné chemoterapií byli ozářeni, výsledek studie je proto zkreslený.
Toxicita radioterapie
Hlavním argumentem v neprospěch radioterapie je její toxicita, zejména chronická. V této souvislosti se zmiňují především sekundární malignity a kardiotoxicita. Jaká jsou fakta?
Sekundární nádory indukované radioterapií byly do určité míry problémem u Hodgkinova lymfomu, což je dáno jednak mladým věkem pacientů a jednak historicky užívanými velkoobjemovými technikami. U moderních technik involved field zatím nebyla prokázána vyšší incidence sekundárních malignit, navíc pacienti s DLBCL jsou v průměru podstatně starší než pacienti s Hodgkinovým lymfomem. Asi nejlépe zdokumentované sekundární malignity jsou v publikaci kanadských autorů z roku 20026 (18letý follow-up). Sekundární malignity se vyskytovaly častěji než v běžné populaci, ovšem pouze 14% z nich bylo uvnitř ozařovaného objemu a bylo je tedy možno přičíst na vrub radioterapie. I v aktuální Bonnetově studii4 byly z dvaceti sekundárních malignit pouze tři v ozařovaném objemu.
Studie SWOG 87365 vyvrátila i mýty ohledně kardiotoxicity radioterapie. V rameni s osmi cykly CHOP bylo signifikantně více kardiálních příhod ohrožujících život (smrt z kardiální příčiny, dysfunkce levé komory apod.) než v rameni s třemi cykly CHOP a involved field radioterapií. O kardiotoxicitě velkoobjemové radioterapie není pochyb, její indikace však u maligních lymfomů již prakticky neexistuje.
Závěr
Radioterapie je účinnou, levnou a málo toxickou léčebnou metodou u lokalizovaného DLBCL. Umožňuje snížit počet podávaných cyklů chemoterapie při zachování efektivity terapie. Výsledky aktuálně publikovaných randomizovaných studií nezakládají příčinu ke změně léčebného standardu. Perspektivně je třeba testovat přínos radioterapie jako konsolidace po chemoterapii R-CHOP.
Literatura
Radioterapie je nedílnou součástí kurativní léčby difusního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL). Přednáška přináší aktualizaci poznatků o její optimální indikaci.
Současný mezinárodní léčebný standard1
Stádium I, II (nonbulky)
Pacienti v časném stádiu, bez přítomnosti bulky disease (nad 10 cm) mohou být léčeni dvěma rovnocennými léčebnými postupy. První možností je aplikace 3 cyklů chemoterapie a následně radioterapie iniciálně postižených lokalit (involved field). Je možné pacienta léčit i 6-8 cykly chemoterapie, v tom případě je indikace radioterapie problematická (viz odstavec Nové klinické studie). Pacienti, kteří z různých důvodů nemohou dostat chemoterapii, jsou indikováni k samostatné involved field radioterapii - nelze ji však považovat za rovnocennou léčbu a nabízet jako plnohodnotnou alternativu kombinované terapii.
Stádium I, II (bulky)
Při postižením nad 10 cm je po iniciální chemoterapii radioterapie indikována vždy, a sice na místa původního bulky postižení. Je-li však po chemoterapii dosaženo pouze parciální remise, indikují některá pracoviště místo radioterapie vysokodávkovanou terapii s autologní transplantaci kmenových buněk, tedy v podstatě záchrannou léčbu. Neexistují však randomizované klinické studie, které by dokazovaly, že uvedený postup je účinnější než konsolidační radioterapie.
Stádium III, IV
Význam radioterapie u pokročilých stádií DLBCL je malý a její indikace je spíše paliativní.
Nové klinické studie a jejich vliv na indikace radioterapie
V posledních dvou letech byly publikovány některé zajímavé klinické studie, jejichž design měl ambice významně ovlivnit aktuální léčebný standard popsaný výše. Studie francouzské skupiny GELA, srovnávala tři cykly intenzifikované chemoterapie ACVBP (doxorubicin, cyklofosfamid, vindesin, bleomycin, prednison) s třemi cykly klasické chemoterapie CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) následované involved-field radioterapií2 u pacientů mladších 60 let v lokalizovaném stádiu. Pacienti v rameni s intenzifikovanou chemoterapií měli signifikantně vyšší procento pětiletého přežití (90 versus 81%, P=0,001). Problémem této studie je ovšem fakt, že vznikla v éře před rituximabem a proto kontrolní rameno studie nepředstavuje současnou standardní léčbu.
Další velmi významnou studií z poslední doby je studie MInT, týkající se rovněž mladých pacientů s časným stádiem DLBCL3. Studie porovnávala 6 cyklů CHOP s 6 cykly CHOP s rituximabem (RCHOP) a dopadla jednoznačně ve prospěch rituximabu. Z pohledu radioterapie je významné, že obligátní součástí léčby bylo ozáření bulky disease a extranodálního postižení; pozice radioterapie tak nebyla zpochybněna.
Nejnovějším přírůstkem mezi významnými klinickými studiemi je další studie GELA, týkající se tentokrát starších pacientů (nad 60 let)4. Čtyři cykly chemoterapie CHOP byly srovnávány s 4x CHOP + involved field radioterapií. Poléčebné sledování s mediánem 7 let neprokázalo rozdíl v celkovém přežití mezi jednotlivými rameny. I tato studie má však slabá místa. Za prvé, jak je známo ze starších studií5, zkrácené chemoterapeutické režimy s sebou nesou riziko pozdních relapsů (5-10 let po léčbě), bude tedy třeba vyčkat delšího poléčebného sledování. Za druhé, ani zde nebyl podán rituximab, studie tedy neužívá současný léčebný standard. A za třetí, většina pacientů s parciální remisí po samostatné chemoterapií byli ozářeni, výsledek studie je proto zkreslený.
Toxicita radioterapie
Hlavním argumentem v neprospěch radioterapie je její toxicita, zejména chronická. V této souvislosti se zmiňují především sekundární malignity a kardiotoxicita. Jaká jsou fakta?
Sekundární nádory indukované radioterapií byly do určité míry problémem u Hodgkinova lymfomu, což je dáno jednak mladým věkem pacientů a jednak historicky užívanými velkoobjemovými technikami. U moderních technik involved field zatím nebyla prokázána vyšší incidence sekundárních malignit, navíc pacienti s DLBCL jsou v průměru podstatně starší než pacienti s Hodgkinovým lymfomem. Asi nejlépe zdokumentované sekundární malignity jsou v publikaci kanadských autorů z roku 20026 (18letý follow-up). Sekundární malignity se vyskytovaly častěji než v běžné populaci, ovšem pouze 14% z nich bylo uvnitř ozařovaného objemu a bylo je tedy možno přičíst na vrub radioterapie. I v aktuální Bonnetově studii4 byly z dvaceti sekundárních malignit pouze tři v ozařovaném objemu.
Studie SWOG 87365 vyvrátila i mýty ohledně kardiotoxicity radioterapie. V rameni s osmi cykly CHOP bylo signifikantně více kardiálních příhod ohrožujících život (smrt z kardiální příčiny, dysfunkce levé komory apod.) než v rameni s třemi cykly CHOP a involved field radioterapií. O kardiotoxicitě velkoobjemové radioterapie není pochyb, její indikace však u maligních lymfomů již prakticky neexistuje.
Závěr
Radioterapie je účinnou, levnou a málo toxickou léčebnou metodou u lokalizovaného DLBCL. Umožňuje snížit počet podávaných cyklů chemoterapie při zachování efektivity terapie. Výsledky aktuálně publikovaných randomizovaných studií nezakládají příčinu ke změně léčebného standardu. Perspektivně je třeba testovat přínos radioterapie jako konsolidace po chemoterapii R-CHOP.
Literatura
- 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2007,
www.nccn.org
- Reyes F, Lepage E, Ganem G, et al. ACVBP versus CHOP plus
radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med. 2005
Mar 24; 352(12):1250-2.
- Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like
chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in
young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a
randomised controlled trial by the MabThera International Trial
(MInT) Group. Lancet Oncol. 2006 May; 7(5):379-91.
- Bonnet C, Fillet G, Mounier N, et al. CHOP alone compared with
CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly
patients: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte.
J Clin Oncol. 2007 Mar 1; 25(7):757-9.
- Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone
compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized
intermediate- and high-grade non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med.
1998 Jul 2; 339(1):21-6.
- Shenkier TN, Voss N, Fairey R, et al. Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large-cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency. J Clin Oncol. 2002 Jan 1; 20(1):197-204.
Datum přednesení příspěvku: 12. 10. 2007
