Radikalita a realita v léčbě sarkomů měkkých tkání dospělých

Radikalita léčby sarkomů zdaleka nemá jen aspekt anatomický. Musí vycházet z důkladné diagnostiky a racionálního algoritmu, který nenarušují nepromyšlené, inkompletní či zkusmé operace, rozptýlená a nekomplexní péče. Realita dosavadní praxe je velmi neuspokojivá. Operační léčba nezřídka probíhá bez důkladné diagnostiky, bez zajištění širších terapeutických možností, lokální recidivy jsou skoro pravidlem, na léčbě se obvykle vystřídá několik pracovišť.
Tento poměrně kritický náhled je výsledkem analýzy 485 případů sarkomů měkkých tkání, které byly odeslány do Masarykova onkologického ústavu během pěti let 2000-2004. Setkali jsme se tak s více než čtvrtinou případů těchto onemocnění registrovaných v České republice. Pouze 84 z nich však bylo odesláno v potenciálně kurabilním stadiu k radikální operaci, plné dvě třetiny ovšem již jako recidiva či spíše residuum po inkompletním odstranění.
Pokusme se o rekapitulaci základních informací , které snad pomohou úspěšnějšímu řešení sarkomů měkkých tkání než je tomu doposud. Již úvodní epidemiologická informace ukazuje, že jde o onemocnění, která by mohla být v České republice soustředěna na několik dobře vybavených a této problmatice se věnujících pracovišť. Nesporně bychom pak mohli očekávat modernější postup, méně rekurencí, více integrovaných informací i lepší celkové výsledky.
V České republice onemocní sarkomy měkkých tkání (MKN C48-C49) ročně zhruba 350 pacientů. Tato nádorová onemocnění postihují rovnoměrně muže i ženy. V dospělém věku je v absolutních hodnotách nejvíce případů zaznamenáno mezi 50-75 lety věku. Relativní incidence vyjádřená počtem případů na 100 000 obyvatel se pohybuje mezi 0,2-0,9 u dvacetiletých, plynule stoupá přes 1,5-3,7 u padesátníků, 3,3-7,3 u sedmdesátníků až na hodnoty 4,5-11,9 ve věku nad 85 let. Toto plynulé stoupající rozložení rizika v dospělém věku ukazuje spíše na příčinu v genových alteracích nakupených během života než na významnou účast dědičné predispozice. Mesenchymální buňky pojiv jsou nesporně k nádorové transformaci podstatně méně náchylné než je tomu u tkání epiteliálních, jak vyplývá z poměru výskytu ekto- a endodermálních epiteliálních malignit a pojivových nádorů, vycházejících z mezenchymu. S vrozeně vyšším rizikem výskytu sarkomů je
v literatuře spojován Li-Fraumeni syndrom vyvolaný defektem genu p53.
Sarkomy měkkých tkání jsou morfologicky velmi pestrou paletou maligních nádorů vycházejících z mesenchymálních, především pojivových tkání. Podle klasifikace WHO jsou děleny do zhruba 40 morfologických jednotek a dále v podskupinách do více než 80 histopatologických entit. Zvláště mezi patology přetrvává tendence dále v sarkomech rozlišovat nové podjednotky a již beztak široké spektrum dále dělit podle nově morfologicky definovaných detailů. Protože však jde o nádory s relativně nízkou incidencí, mají jak klinici tak patologové mimo vysoce specializovaná pracoviště jen málo příležitostí nabýt dostatek zkušeností s celým tímto spektrem nádorů jak z hlediska diferenciálně diagnostického, tak především prognostického a terapeutického. Není v praxi reálné srovnávat účinnost léčebných alternativ ve vztahu k tolika histopatologickým typům a podtypům a podrobná klasifikace se tak stává poněkud samoúčelnou. Léčebné postupy nejsou u sarkomů měkkých tkání vedeny ani tak histotypem, nýbrž spíše stupněm malignity vyjádřeném histopatologickým gradingem.
Sarkomy měkkých tkání přitom již v současné klasifikaci zohledňují nejen anatomický rozsah a velikost nádoru, nýbrž i jeho histopatologicky hodnocený stupeň diferenciace grading jako parametr určující mírou biologické malignity stadium onemocnění, což je u solidních nádorů výjimečně progresivní přístup. Plnému využití tohoto parametru však brání skutečnost, že grading je v praxi uváděn v patologickém popisu pouze jen asi u poloviny případů a zčásti je tento popis zatížen chybou subjektivní nebo také objektivní při vysoké heterogenitě subpopulací v nádoru. O průběhu onemocnění zřejmě rozhodují subpopulace s nejvyšší malignitou, které však mohou být i minoritní a unikat bežnému histopatologickému hodnocení omezeného počtu preparátů připravených z obvykle objemných nádorů. Histopatologický grading koreluje s intervalem bez známek onemocnění i celkovou dobou přežití . Nevíme dosud s jistotou, zda grading nádoru disponuje k vyšší či nižší účinnosti radioterapie nebo chemoterapie.
Značnou prognostickou hodnotu má ovšem také histotyp (typing). V hrubé kategorizaci, lze říci, že malignita histotypu progresivně narůstá od liposarkomů přes leiomyosarkomy, synoviální sarkomy, rhabdomyosarkomy až ke skupině fibrosarkomu a maligního fibrosního histiocytomu, které patří k nejmalignějším především pro svůj infiltrativní růst.
V našem dřívějším souboru 117 podrobně fenotypizovaných sarkomů jsme prokázali poměrně plynulou korelaci histotypu s cytokinetickými parametry, svědčícími o nárůstu průměrné proliferace a relativním poklesu apoptózy v uvedené řadě. Rozdíly v míře cévní novotvorby (angiogeneze) mezi jednotlivými histotypy jsme neprokázali.
Na požadavku standardizovaného stanovení histotypu i gradingu sarkomu měkkých tkání je nutno trvat jako na základních podmínkách jejich klasifikace, avšak s vědomím jejich limitací a možných nepřesností i chyb, které přináší každé subjektivní hodnocení fenotypu. Ve skandinávské studii komisionální revize histopatologických diagnóz sarkomů měkkých tkání byla při týmovém přehlédnutí preparátů přehodnocena plná třetina případů a v 5% diagnóza maligního tumoru dokonce změněna na benigní.
V morfologické klasifikaci sarkomů měkkých tkání existují především následující diferenciálně diagnostické problémy, které pomáhá řešit imunohistochemie a ještě účinněji cytogenetická detekce specifických translokací :
a) Diferenciální diagnostika sarkomů z malých kulatých buněk, především o odlišení Ewingova sarkomu (ES) a periferního neuroektodermálního tumoru (PNET), případně dalších nádorů z malých okrouhlých buněk jako jsou desmoplastický malobuněčný nádor a rhabdomyosarkom V 85% případů se vyskytuje translokace t(11;22)(q24;q12), což je historicky první translokace popsaná u solidních nádorů. K dalším méně častým translokacím skupiny ES/PNET patří t(21;22)(q22;q12) se vznikem chimerického genu EWS/ERC nebo translokace t(7;22)(p22;q12) s fúzí genů EWS a ETV1.
b) Odlišení synoviálního sarkomu od ostatních vřetenobuněčných sarkomů. Mezi synoviální sarkomy lze rozlišit méně častou bifazickou variantu s přítomností vřetenitých
i epiteloidních buněk a častější výhradně vřetenobuněčný monofazický typ. Společně jsou synovialosarkomy charakterizovány translokací t(X;18)(p11;q11) přítomnou v 90% případů. Bifazické synovialosarkomy obvykle nepředstavují diagnostický problém. Naproti tomu častější monofazické synovialosarkomy mohou být snadno zaměněny za jiné vřetenobuněčné typy sarkomů jako jsou fibrosarkomy, leiomyosarkomy nebo maligní schwannomy.
c) Diferenciální diagnostika myxoidních sarkomů.
Pro tuto skupinu je charakteristická přítomnost myxoidní mezibuněčné matrix, kterou lze ovšem nalézt u řady různých typů sarkomů. Typické cytogenetické změny korelující s přítomností myxoidní matrix jsou definovány jako translokace t(12;16)(q13;p11) u myxoidního liposarkomu, která fúzuje gen CHOP chromosomu 11 s genem TLS chromosomu 16, a translokace t(9;22)(p22;q12) u extraskeletálního myxoidního chondrosarkomu, jíž se účastní opět již zmíněný gen EWS. Vzácný agresivní angiomyxom , který se vyskytuje převážně v oblasti pánve, nese rovněž specifickou translokaci 12q12-15.
d) Obtížné může být odlišení sarkomů ze světlých buněk a metastáz epiteloidního maligního melanomu v měkkých tkáních. V těchto případech je možno využít detekce translokace t(12;22)(q13;q12), typické pro sarkomy.
e) Samostatnou kategorii mesenchymálních nádorů představují stromální sarkomy gastrointestinálního traktu (GIST). Molekulárně jsou charakterizovány mutací onkogenu c-kit kódujícího receptor pro tyrosin kinázu (CD117), delecí 14q a expresí antigenu CD34, který je společný jak fibroblastoidním buňkám stromálních sarkomů tak kmenovým hematopoetickým buňkám. Průkaz fúzního gen c-kit má velmi praktický význam, neboť
v těchto případech připadá v úvahu cílená léčba GIST specifickým inhibitorem tyrosinkinázy imanitib mesylátem (STI571, Glivec).

V předoperační diagnostice by neměla u každého podezření na nádorovou expansi typu mesenchymálního nádoru, snad s výjimkou některých nádorů retroperitonea, core cut biopsie verifikující povahu léze, tedy histotyp i orientační grading. Musí být provedeno CT nebo MR vyšetření, určitě není dostatečná sonografie. Musejí bý vyloučeny orgánové metastázy, především plícní a jaterní. Jakkoli je afinita sarkomových metastáz k lymfatickým uzlinám poměrně nízká, je nutno myslet i na možnost uzlinových metastáz v 10-15% případů. Skoro vždy je vhodné provést arteriografii. Ideální je provedení PET, která nejlépe upřesní rozsah onemocnění i metabolicky aktivního maligního kompartmentu ve velkých nádorech retroperitonea, případně pomůže odlišit maligní liposarkomovou složku ve velkých lipomech či excesivních abdominálních lipomatózách. Sérové nádorové markery jsou u sarkomů zcela neprůkazné v primární diagnostice i monitoringu, výjimečně se může uplatnit TPS jako nespecifický marker proliferace. Nepřípustné jsou zkusmé operace bez důkladného předoperačního vyšetření, jak se stále často stává. Vesměs nevhodné jsou otevřené operační biopsie, neboť pouze zvyšují riziko rekurencí a neposkytnou průkaznější materiál než dobře provedená core cut biopsie, případně cílená do hloubi pod sonografem.
Teprve vyhodnocení všech těchto uvedených vyšetření umožní správně naplánovat operaci, a to jak v čase , tak rozsahem a včetně předoperačního nebo perioperačního zajištění. Je třeba si uvědomit, že cílem není jen odstranění zjevného ložiska, ale také zajištění lůžka tumoru proti lokální recidivě a snížení rizika metastazování. Sarkomy patří k velmi chemoresistentním nádorům a na dostatečné zajištění systémovou adjuvantní chemoterapií spoléhat nelze. Do léčebného arzenálu pracoviště, které se rozhodlo odpovědně věnovat kurativní léčbě sarkomů by spou s chirurgickou zkušeností v současné době měla nepochybně patřit také možnost předoperační intraarteriální chemoterapie, zejména však postresekční intersticiální brachyterapie, která ve správných indikacích významně snižuje výskyt lokálních recidiv. Na cílené plánování pooperační teleradioterapie by chirurgové měli zcela rutinně myslet, a to vymezením lůžka nádoru a nejrizikovějších oblasti rekurence kovovými svorkami. Chemoterapie je základem léčby pouze u Ewingova sarkomu a může být dosti účinná také u rhabdomyosarkomu a dalších kulatobuněčných sarkomů dospělých.
Amputace končetiny pro sarkom je již v současnosti výkonem zcela výjimečným. Přehledy německé sarkomové skupiny udávají , že v několiak specializovaných centrech jsou nyní prováděny pro sarkomy končetin amputace v méně než 10%, zatímco v sedmdesátých letech to bylo při rozptýlené péči napříč nemocnicemi přes 50%. Podrobné tuzemské údaje nemáme, avšak lze předpokládat, že situace u nás byla podobná, avšak s ohledem na menší vliv center je v současnosti spíše horší než v Německu. Končetinové amputace lze při zachování radikality obvykle nahradit kompartmentovými resekcemi nebo rozsáhlejší exstirpací s bedlivě peroperačně kontrolovanými okraji zdravé tkáně.
Radikalitu naopak nelze, ani při nejlepší snaze, chirurgicky zcela zajistit u abdominálních sarkomů vycházejících z anatomicky komplikovaných retroperitoneálních oblastí v bezprostředním vztahu k velkým cévám, ovšem také u mesenchymálních nádorů multicentrické povahy jako je tomu u iposarkomů v excesivní mutilokulární lipomatóze, některých viscerálních leiomyosarkomů a také mnohých gastrointestinálních stromálních tumorů. Zvláště recidivy těchto nádorů se vyskytují jako mnohočetná ložiska v četných recesech střevních kliček a pooperačních srůstů, aniž je i biologicky zřejmé, zda jde o abdominální metastazování nebo multilokulární původ jako nádorovou diatézu mesenchymálních tkání.
V dispenzarizaci a včasné diagnostice abdominálních recidiv sarkomů se nám nejlépe osvědčila PET, pro diagnostiku recidiv končetinových sarkomů jsou stále poměrně spolehlivými vyšetřovacími metodami CT a MR. Dispenzarizaci nemocných operovaných pro sakomy by měl provádět chirurg. S ohledem na nevelké počty těchto případů je to docela dobře proveditelné a obvykle nejefektivnější pro včasnou reakci na případnou recidivu i orientaci v operované oblasti.
Pro obvyklou chemoresistenci a nemožnost či neúčinnost radioterapie u recidiv retroperitoneálních a abdominálních sarkomů často nezbývá než přistupovat ke stále opakovanému operačnímu řešení. To se obvykle při správné dispenzarizaci zabývá ložisky podstatně menšími než byl primární nádor, terén pro operace se však s opakováním výrazně zhoršuje až do podoby mnohdy velmi deserozovaného a skoro neproniknutelného obsahu břišní dutiny.
V případě c-kit positivních GIST je indikována medikamentosní léčba imanitib mesylátem (Glivec). Pro jiné typy sarkomů však stále čekáme na specifické inhibitory relevantních růstových faktorů a jejich receptorů, neboť standardní chemoterapie zde prakticky vždy selhává.

Problematiky diagnostiky a cílené sarkomů je jedním z dílčích projektů výzkumného záměru Masarykova onkologického ústavu reg.č. 209 805 s názvem Funkční diagnostika nádorů podpořeného grantem MZd ČR.