Radiační léčba karcinomu děložního těla

Rizikové faktory
Incidence 30,6 / 100 000 žen / rok v ČR
Světový standard 17,5/100 000

• věk > 60 let
• obezita
• DM
• hypertenze
• nuliparita
• pozdní menopauza + HRT
• expozice estrogenům: ovariální tu produkující estrogeny, endokrinní sy (PCO) ... TMX>12 mě
• RT pánve v anamnéze

Prognostické faktory

• stadium – TNM – časná stadia I a II, pokročilá III a IV ... postižení uzlin
• hloubka myometrální invaze
• grading, angioinvaze
• histopatologický typ (75% adenoca M8010/3 + 15% clear cell M8310/3, adenoskvamosní ca M8560/3 a serozní papilární ca M8550/3 ... sarkomy 5% )
• hormonální receptory (+ ER a PR = příznivější)
• postižení dolní 1/3 těla děložního a cervixu horší

Vliv histologie na OS
adenokarcinom: 5-leté celkové přežití 76,3%
clear cell ca: 5-leté celkové přežití 51,0%
serózní papilární ca: 5-leté celkové přežití 45,5%
FIGO Annual Report Vol 23



Historie léčby ca endometrii

• samostatná radikální radioterapie – historicky považován za radiosenzitivní nádor (2/3 pacientek vyléčeno)
• od 1970 zavedena kombinace předoperační RT s chirurgií – lepší výsledky než samotná RT
• 1986 – FIGO doporučuje chirurgický staging (FIGO Report 23: 72% je pTNM – ÚZIS ČR 77,6%)
• pooperační radioterapie snižuje vznik vaginálních metastáz z 7-20% na 1%

Rozdělení radioterapie

• Pooperační (HYE cum AE bilat + pánevní +/- paraaortální sampling + peritoneální laváž)
• Radikální – interně inoperabilní, lokoregionálně pokročilý inoperabilní tumor
• Paliativní – hemostyptické ozáření
• Radioterapie lokálních recidiv
• 
  (Předoperační – v minulosti, dnes se neprovádí)

Riziko vaginální recidivy

Elliot, Int J Gyn Ca 1994 – vaginální recidiva po samotné HYE

• stage I (308 pts, low risk: G 1-2, invaze < 1/3 myometria)
  10y vaginální recidiva 3%, 20y 5%
• stage I (145 pts, high risk: G 3, invaze > 1/3 myometria) 10y vaginální recidiva 14%, 20y 15%
• stage II (39 pts) 10y vaginální recidiva 16%, 20y 17%

Adjuvantní aktinoterapie - časná stadia 3

Carey, Gynecol Oncol 1995 (384 pts stage I) P

• low risk (st I, G1-2, invaze < ½ myometria) – žádná RT
• high risk (st I, G3, st I G1-2 + invaze > ½ myometria) + TRT 40-45 Gy - ↑ GIT toxicita
• 5y DFS 95% vs 81% ... závěr: u nízkého rizika netřeba RT

Paulsen, Int J Gyn Ca 1996 (641 pts) P

• stage I, G1-2, < ½ myometria bez adjuvantní radioterapie
• 5y OS 96%, 5y DFS 93%, vaginální rekurence 7%
• 15/17 pts po salvage RT pro vaginální rekurenci žije po 5 letech s NED
• závěr: u nízkého rizika netřeba RT, vaginální relaps je pak možno vyléčit u většiny pacientek

Radioterapie vs chirurgie u stadia I a II
Fishman, Gynecol Oncol 1996 (162 pts stage I a II) R

• RT u interně inoperabilních pts vs chirurgie u interně zdravých pts
• st I: 5y CSS 80 % vs 98%, 5y OS 30% vs 88%
• st II: 5y CSS 88% vs 100%, 5y OS 24% vs 85%
• st I – průměrný věk 76 vs 70 let
• st II – průměrný věk 70 vs 66 let
• ROZDÍL v OS dán komorbiditou a vyšším věkem !

Předoperační RT

Maingon, RadiotherapyOncology 1996

• 170 pts stage I-II R

předoperační BRT u low risk (G1,2, nepostižen cervix) vs předoperační BRT+TRT 40 Gy u high risk (G3, postižení cervixu)5y OS 82% u low risk vs 83% u high risk

Pooperační brachyterapie HDR
Orr, Am J Obst Gyn 1997

• 77 pts
• 1x 6 Gy HDR BRT ... 0% LR

Anderson, IJROBP 2000

• 41 pts
• 3x 5 Gy HDR BRT ... 2% LR

TNM klasifikace:pN0 ≥ 10 vyšetřených pánevních uzlin bez meta

• radikální lymfadenektomie: počet uzlin ≥ 20
• sampling : počet uzlin ≥ 10

Adjuvantní aktinoterapie - pokročilá stadia

Kucera 1998 (220 pts, interně inoper., stage I) R

• HDR BRT 34 Gy/uterus, 7 Gy/vagina
• 5y OS 57%, 5y DFS 85%

Knocke 1997 (280 pts, stage I-III inoper.) R

• BRT samostatná
• 5y OS 52%, 5y DFS 76%

Ackerman 1996 (54 pts, rekurentní ca endometrii) R

• operace vs operace + RT 55-65 Gy
• 5y DFS 38%

Serózní papilární karcinom

• probíhá výzkum rozsahu RT a CHT
• chování a léčba podobné jako u ca ovarií – chemoterapie
• ozáření celého břicha a pánve (WART) technikou 2 kontrapolí s vykrytím ledvin a jater (22 Gy + dozáření pánve do 45 Gy) ?
• intraperitoneální P32

Adjuvantní léčba u clear-cell ca a papilárního serózního ca

Tropé C, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15:433-46

• CCC a PSC 50% relabuje – nejč. mimo pánev v oblasti horní ½ břicha, plic a játer
• 5-leté přežití 42% a 27%
• prognostické faktory: TNM stadium, věk, angioinvaze
• stadium Ia po radikální operaci – relativně nízké riziko relapsu
• stadium Ib, Ic, II a III - debulking + adjuvantní léčba: pánevní TRT+BRT u stadia I a II) a WART + chemotherapie (PAC) u pokročilých
• paclitaxel – probíhá studie fáze II

Adjuvantní radioterapie u serózního papilárního ca stadia I, II a IIIa (+výplach)

• Lim P, Cancer 2001; 91:752-7 (78 pts, 1985-1995) R
  ozáření celé dutiny břišní (WART) 58 pts vs menší pole nebo žádné RT 20 pts
• WART lepší 5-leté DFS 74,9% vs 41,3% (p=0,04)
• prognostický faktor: stadium (p = 0,02)

Léčba serózního papilárního ca stadia I, II

1. radikální operace
2. pánevní radioterapie + vaginální brachyterapie

Pokročilý serózní papilární ca + CCC stadia III, IV

Sutton, GOG 94, Gynecol Oncol 84:535 (#192)

• fáze II- WART –stadia III a IV endom. adenoca + serosní papilární a CCC
• maximální debulking – median přežití 20 mě, abdominopelvický relaps v 50%
• pouze mikroskopické šíření – přežití 65 mě

GOG 122 – WART vs CHT AP

• CHT lepší než WART za cenu vyšší toxicity (8% vs 4% toxických úmrtí)

Bristow, Gynecol Oncol 81:279, 2001 (8 pac.) – RT vs CHT+RT vs CHT => dop. CHT + cílená RT (na oblast tumoru)
GOG 184 - adjuv. paklitaxel+cisplatina vs RT + paklitaxel+cisplatina+ADM
výsledky očekávány

Léčba serózního papilárního ca + clear cell ca stadia III, IV

• maximální debulking
• CHT s taxany získává definitivní místo ... toxicita!
• WART samotná nebude pravděpodobně léčbou akceptovanou v budoucnosti
• intrakavitární P-32 + vaginální BRT - alternativa u vybraných pacientů s residuy tumoru max 3 mm
• CHRT – zatím nejasné - časné výsledky slibné

Teleterapie

• zdroj vysokoenergetického záření (≥ 10 MV)
• zaměření na simulátoru či CT/SIM + značky
• box technika na oblast pánve, technika 2 kontrapolí, boxu či 4 konvergentních polí na paraaortální uzliny
• 3D plánování pomocí plánovacího CT
• dávka 45 Gy (j.d. 1,8-2 Gy) + BRT nebo 50 Gy (j.d. 1,8-2 Gy) bez BRT
• individuální tvarování polí Pb bloky či MLC
• normalizace a specifikace dávky dle ICRU 50 a 62 doporučení
• portal imaging, verifikace na ozařovači
• in vivo dosimetrie

Konvenční lokalizace cílového objemu
Pánev: horní okraj L5/S1, dolní hranice spodní okraj foramina obturatoria, laterálně 2 cm mimo kostěný obvod pánve, vzadu střed S2, vpředu střed symfýzy
- při postižení ext. ilických uzlin – horní hranice L3/L4
- při postižení společných ilických či paraaort. LU horní okraj Th12/L1

Paraaortální uzliny: horní okraj Th 12/L1, dolní okraj L5/S1, laterálně příčné výběžky obratlů

WART: horní okraj bránice, dolní foramina obturatoria, laterálně celá dutina břišní

CAVE napojení polí !

3D konformní teleterapie
GTV – viditelný nebo hmatný tumor dělohy (nebo zvětšené uzliny – GTV T a GTV N)

CTV – subklinické šíření tumoru
- CTV = GTV (corpus uteri + adnexa)
- CTV vagina (horní ½ nebo celá)
- CTV parametria
- CTV regionální lymfatické uzliny (pánevní – ext.ilické+ presakrální... paraaortální)

PTV – zahrnuje bezpečnostní lem z hlediska pohybů orgánů a přesnosti nastavení pro ozáření
OaR – rizikové orgány (rectum, močový měchýř, hlavice femurů, ledviny, mícha ...)



Brachyterapie
- individuální plánování a aplikace
- afterloading – automatický
- HDR stejně efektivní jako LDR
- ICRU 38 doporučení
- in vivo dosimetrie

Pooperační brachyterapie
- individuální aplikátor – „odlitek“ pochvy
- standardní aplikátor – cylindrické aplikátory (válce), 2 ovoidy, kruhové aplikátory – různé průměry (2,3,4 cm ...) a velikosti



Specifikace dávky

• ICRU 38/1985 – „Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology“
• Referenční dávka specifikována 5 mm od povrchu aplikátoru
• Specifikovat „referenční objem“ obklopený referenční izodozou příslušné dávkové úrovně
• Dávka na rizikové orgány (moč. m., rectum ...)
• 3D rekonstrukce z AP a bočného RTG snímku
• TRAK

Dávka pooperační brachyterapie
samostatná:
HDR 5x 6 Gy (4x 6 Gy)
LDR 60 Gy / 2 frakcích
PDR 0,5 Gy/hod – celkem 10-20 Gy dle rizika LR
kombinovaná s teleterapií 45 Gy/25fr/5 tý
HDR 2x 5 Gy (3x5 Gy) ... dle rizika LR
LDR 15 Gy



Radikální radioterapie – specifikace dávky v brachyterapii

• Není konsensus ohledně specifikace referenční isodosy
• individualizovaný přístup - navržen bod My (myometrium), který je 2 cm kaudálně od nejkraniálnějšího aplikátoru a 2 cm laterálně
• další bod A-line je 2 cm laterálně od vrcholu aplikace
• Specifikovat dávku na děložní serozu (nutno znát tloušťku děložní stěny – CT, UZ, MR)
• Dávka na rizikové orgány (moč. m., rectum, tenké střevo ...)
• 3D rekonstrukce z AP a bočného RTG snímku
• 3D plánování BRT pomocí CT či MR

Radioterapie lokálních recidiv (nejčastěji v oblasti pochvy)

• bez předchozí radioterapie – teleterapie + brachyterapie do radikální dávky
• po předchozí radioterapii – reiradiace cíleně na oblast recidivy s malými lemy
• 
  
  • intersticiální brachyterapie
  • 
    
  • intrakavitární brachyterapie

Paliativní aktinoterapie

• hemostyptické ozáření
• • 1x 8-10 Gy /1 týden (menší AP/PA pole na oblast dělohy)
  • 3x 8 Gy / 3 týdny
  
  
• paliativní RT metastáz (kosti, mozek...)
• • 10x3 Gy
  • 
    
  • 5x4 Gy
  • 1x 8-10 Gy ... jednoduché ozařovací techniky

Závěr

• nízké riziko u časných stadií – bez radioterapie, případné vaginální recidivy lze přijatelně zvládnout radioterapií
• 
  
• vysoké riziko – pooperační RT statisticky významně ↓ % lokální recidivy, ale neovlivní OS
• pooperační TRT má vyšší riziko GIT toxicity ve srovnání s pooperační BRT
• interně inoperabilní pacientky + lokální recidivy mohou být léčeny samostatnou radioterapií s kurativním záměrem
• typické pozdní recidivy – follow up