První klinické zkušenosti s polymerními cytostatiky s imunoprotektivním a imunomodulačním efektem.

Z experimentálních a časných klinických zkušeností je známo, že polymery vázající cytostatika, jako např. doxorubicin dosahují vyšší efektivity a nižší toxicity ve srovnání s volnými léčivy. Makromolekulární transportní systémy mají další výhody týkající se možnosti podání vyšších maximálně tolerovatelných dávek, schopnosti obejít MDR (multidrug resistence), vyšší rozpustnosti léčiva a dosažení vyšší koncentrace v nádorové tkáni, s indukcí nekrózy a apoptózy. Mimořádnou vlastností je jejich imunoprotekční a imunostimulační efekt.
Makromolekulární systém s účinnou látkou kovalentně vázanou na nosič může být směrovaný či nesměrovaný. Aktivní směrování znamená, že konjugát s léčivem obsahuje ligand pro receptor, který je exprimován na nádorové tkáni. Pasivní směrování je založeno na zvýšené propustnosti nádorových kapilár, které dovolí pronikání molekul s vysokou molekulární hmotností a v důsledku špatného lymfatického zásobení delší eliminační čas léčiva. Tento fenomén je v literatuře označován jako efekt zvýšené permeability a retence, t.zv. EPR effect (Enhaced Permeability and Retention effect). Nový poznatek o schopnosti indukce protinádorové imunity tohoto transportního systému je zvláště důležitý, jelikož imunitní systém u nemocných s nádorovým onemocněním bývá výrazně alterován v důsledku rychlého růstu nádoru či klasické onkologické léčby.
Na našem pracovišti jsem měli možnost aplikovat pěti nemocným s generalizovaným karcinomem prsu po vyčerpání onkologické terapie doxorubicin navázaný na N-(2-hydroxypropyl) methacryalmid (HPMA) směrovaný lidským i.v. imunoglobulinem (Intraglobin, Endobulin). Léčba směrovaným doxorubicinem byla dobře tolerovatelná, bez projevů kardiotoxicity, nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem byla myelosuprese stupně 3 a 4.
Experimentální modely prokázaly, že během léčby polymerním cytostatikem dochází k navození aktivní imunitní odpovědi vůči nádorovému modelu. U našich nemocných jsme prokázali zvýšený počet CD16+56+ a CD4+ v periferní krvi a aktivaci NK a LAK buněk 72 hodin po podání směrovaného léčiva. Na in vitro modelech bylo prokázáno, že intravenosní aplikace Ig stimuluje syntézu IL-12, cytokinu zodpovědného za protinádorový efekt NK buněk a cytotoxických T lymfocytů a za indukci protinádorových protilátek. Předpokládá se, že aplikace směsného i.v.Ig od většího počtu dárců může vézt ke zvýšené imunostimulační a protilátkové odpovědi na rozdíl od Ig získaného od jediného dárce. Na této protinádorové odpovědi se mohou podílet jak přímá cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC), tak lýza nádorových buněk zprostředkovaná komplementem, zvýšení obranných mechanismů příjemce stimulací IL-12, zvýšení aktivity NK buněk a zvýšení molekulární hmotnosti konjugátů a využití efektu EPR.
Klinický průkaz těchto pozorování vyžaduje validní data, které by měla vzejít z dobře postavených klinických studií.