Konference: 2007 3. ročník Dny diagnostické, prediktivní a experimentální onkologie
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: 02. Molekulární podstata účinku a toxicity polymerních protinádorových léčiv
Číslo abstraktu: 007
Autoři: MUDr. David Vydra; J. Vostálová; D. Doležal; MUDr. Petr Džubák; Pavla Hostášková; J. Ulrichová; V. Perlík; doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.
Antracykliny patří mezi frekventně užívaná cytostatika v léčbě
nádoru prsu, ovaria, prostaty a sarkomů. Mimo jejich hlavní účinky
založené na interkalaci do DNA nádorových buněk mají tato léčiva
schopnost indukovat tvorbu kyslíkových radikálů.
Tato vlastnost, zodpovědná za poškození intracelulárních struktur buněk, se výrazně podílí na vzniku kardiotoxických, hepatotoxických a myelotoxických nežádoucích účinků při léčbě těmito preparáty. Mezi nejčastěji užívaná léčiva se řadí např. doxorubicin, epirubicin a dále jejich liposomální formy Daumoxom, Caelix charakterizované pomalejším uvolňováním léčiva a menší toxicitou při podání. V rámci spolupráce se společností Zentiva, a.s. a MBÚ AVČR byly v naší laboratoři provedeny experimenty ke srovnání toxicity a účinnosti volného doxorubicinu, jeho liposomální formy a nově syntetizovaného polymerního léčiva N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem konjugovaného doxorubicinu (HPMA-Doxo). Pro experiment in-vivo za podmínek konvenčního chovu byla zvolena myší imbrední linie C57Bl6.
Typ zvířat byl vybrán vzhledem k toleranci použité syngenní transplantované nádorové linie, myší T-lymfoblastické leukémie EL-4. Základem studie bylo stanovení toxicity testovaného léčiva, výstupem byla hodnota maximální tolerované dávky léčiva, od které byly odvozeny dávky pro další testování a dávkovací schémata. Testované polymerní léčivo mělo srovnatelný terapeutický efekt v porovnání s již zavedenými léčivy a významně nižší projevy toxicity v testech in-vivo. Toto bylo následně potvrzeno in vitro toxikologickými testy na izolovaných potkaních kardiomyocytech, kde vykazoval polymerní doxorubicin nejnižší stupeň toxicity. Výhledově bude polymerní derivát doxorubicinu testován na širším spektru nádorových linií, kdy bude podán v koncentraci na hranici maximální tolerované dávky, přičemž předpokládáme, že v těchto dávkách se výrazněji projeví i jeho protinádorová účinnost.
Tato vlastnost, zodpovědná za poškození intracelulárních struktur buněk, se výrazně podílí na vzniku kardiotoxických, hepatotoxických a myelotoxických nežádoucích účinků při léčbě těmito preparáty. Mezi nejčastěji užívaná léčiva se řadí např. doxorubicin, epirubicin a dále jejich liposomální formy Daumoxom, Caelix charakterizované pomalejším uvolňováním léčiva a menší toxicitou při podání. V rámci spolupráce se společností Zentiva, a.s. a MBÚ AVČR byly v naší laboratoři provedeny experimenty ke srovnání toxicity a účinnosti volného doxorubicinu, jeho liposomální formy a nově syntetizovaného polymerního léčiva N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidem konjugovaného doxorubicinu (HPMA-Doxo). Pro experiment in-vivo za podmínek konvenčního chovu byla zvolena myší imbrední linie C57Bl6.
Typ zvířat byl vybrán vzhledem k toleranci použité syngenní transplantované nádorové linie, myší T-lymfoblastické leukémie EL-4. Základem studie bylo stanovení toxicity testovaného léčiva, výstupem byla hodnota maximální tolerované dávky léčiva, od které byly odvozeny dávky pro další testování a dávkovací schémata. Testované polymerní léčivo mělo srovnatelný terapeutický efekt v porovnání s již zavedenými léčivy a významně nižší projevy toxicity v testech in-vivo. Toto bylo následně potvrzeno in vitro toxikologickými testy na izolovaných potkaních kardiomyocytech, kde vykazoval polymerní doxorubicin nejnižší stupeň toxicity. Výhledově bude polymerní derivát doxorubicinu testován na širším spektru nádorových linií, kdy bude podán v koncentraci na hranici maximální tolerované dávky, přičemž předpokládáme, že v těchto dávkách se výrazněji projeví i jeho protinádorová účinnost.
Práce je podporována grantem MSM 6198959216 a společností Zentiva,
a.s.
Datum přednesení příspěvku: 28. 11. 2007
