Konference: 2009 XXXIII. Brněnské onkologické dny a XXIII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádory dětského a adolescentního věku
Téma: XXV. Nádorová onemocnění dětského věku
Číslo abstraktu: 212
Autoři: MUDr. Renata Foralová; MUDr. Peter Múdry, Ph.D.; Doc. RNDr. Lenka Zdražilová Dubská, Ph.D.; MUDr. Michal Kýr; Dr. Stefan Weiler; R. Bellmann; prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, CSc.
Úvod
Při empirické léčbě febrilní neutropenie je jedním z antimykotik první volby amphothericin B (AmB). V České republice jsou na trhu k dispozici jeho tři lékové formy - Amphothericin B deoxycholát, koloidní disperze (ABCD) nebo lipidový komplex (ABLC). Jednotlivé lékové formy se liší farmakokinetickými i farmakodynamickými vlastnostmi a toxicitou. U všech parenterálních forem AmB jsou popisovány akutní nežádoucí reakce provázející jejich intravenózní podávání. Mezi nejčastější patří triáda teplota, zimnice a třesavka, které se mohou vyskytovat i samostatně. V závislosti na užitém AmB a počtu podaných infúzí se výskyt s infúzí spojené nežádoucí reakce (infusion related reaction, IRR) co do četnosti liší, častější je po ABCD. I když jsou reakce spojené s infúzí zvladatelné a zpravidla nevedou k prodloužení hospitalizace, představují subjektivně nepříjemnou komplikaci a zátěž kardiovaskulárního systému v době febrilní neutropenie. Jejich přesná patogeneze nebyla doposud objasněna. Nejčastěji se vyskytují při prvním podání AmB, v průběhu léčby se jejich četnost snižuje.
Cíle
Cílem této studie bylo korelovat typy, četnost a průběh s infúzí spojených reakcí různých forem AmB s laboratorními parametry, které by mohly přispět k objasnění patofyziologie a potenciálně k efektivní prevenci a léčbě těchto reakcí.
Metody
Do studie bylo celkem zahrnuto 48 prvních infusí AmB podaného empiricky během febrilní neutropenie u 35 pacientů. Monitorovali jsme klinické parametry během infuze AmB, premedikaci, konkomitaci antibiotik. Průtokovou cytometrií, metodou „bead-based assay", byly měřeny změny v zastoupení CD4+, CD8+ T lymfocytů (paměťové RO+CD27-, naivní RO-27-), HLA DR mono, aktivační znaky (CD25+, CD69+, HLA-Dr) na začátku infuze a s odstupem 3 hodin. Ve stejném časovém intervalu byla měřena dynamika 10 cytokinů asociovaných s Thl a Th2 subpopulací T lymfocytů a jejich zánětlivou odpovědí: INF gama, TNF-α, TNF-β, IL-12p70, IL-2, IL-10, IL-5, IL-4, IL-6, IL-1beta, IL-6. Plazmatické hladiny AmB byly měřeny po 3 hodinách od začátku infuze nebo v době vzniku IRR. Všichni pacienti byli před každým podáním AmB premedikováni kombinací léků hydrokortizon, metamizol, bisulepin, někteří navíc s pethidinem. Do studie bylo zahrnuto celkem 35 pacientů, 17 hochů, 18 dívek s diagnózou malignity: 11 sarkomů, 9 ALL, 4 AML (z toho 1 sekundární AML, pacientka zahrnuta do studie i v léčbě primární malignity - germinální tumor), 4 neuroblastomy, 2 meduloblastomy, 2 germinální tumory, 2 non-hodgkinské lymfomy, 1 Hodgkinův lymfogranulom a 1 CML. Celkem bylo vyhodnoceno 48 infúzí AmB.
Výsledky
Jako IRR byla pozorována teplota >38°C 19x (39,6%), třesavka 16x (33%), zimnice 7x (14,6%), hypotenze lx (2,1%), dyspnoe 5x (10,4%), bez IRR bylo zaznamenáno 22 infúzí (45%). Medián plazmatických hladin všech lékových forem AmB byl 0,87 µg/ml pro volný AmB, 0,02 µg/ml na lipidy vázaný AmB, 0,96 µg/ml na lipidy vázaný AmB. Incidence IRR se statisticky významně lišila v závislosti na podaném AmB. U AmB deoxycholátu byly 3 IRR (25%) z 12 infúzí, u ABCD 17 IRR (63%) z 27 podání, u ABLC 2 (22,2%) z 9 infúzí (p= 0,026). Četnost IRR nebyla ovlivněna typem použité premedikace (n.s.).
V zastoupení paměťových efektorových Th lymfocytů byl zaznamenán vyšší absolutní počet CD4+R0+27- u pacientů s přítomnou IRR jak před (p=0,038), tak 3 hodiny po začátku infuze AmB (p=0,019).
Při IRR byly zjištěny signifikantní změny plazmatických hladin některých cytokinů. I přes počáteční prakticky shodné hladiny cytokinů na začátku infuze u všech sledovaných pacientů došlo u pacientů s IRR k signifikantnímu vzestupu IL-6 a IL-8. U pacientů bez IRR byl medián hladiny IL-6 před podáním AmB 44,7 ng/l, po podání 51,8 ng/l (n.s.). Ve skupině pacientů s IRR byl medián IL-6 34,9 ng/l, po podání 307,2 ng/l(p=0,023). Signifikantní je i rozdíl hladin mezi oběma skupinami po podání (p=0,016). Stejně tak i u IL-8 byly jeho hladiny před podáním v obou skupinách srovnatelné, avšak v průběhu infuze AmB došlo k vzestupu hladin u pacientů s IRR (p=0,019). Medián hladiny IL-8 byl 46,2 ng/l před a 50,9 ng/l po třech hodinách infuze u skupiny bez reakce. U pacientů s IRR se medián IL-8 zvýšil z původních hladin 39,8 ng/l na 164 ng/l. U pacientů bez IRR došlo k signifikantnímu vzestupu IL-4 a IL-5, při IRR se hladiny IL-4 a IL-5 nemění. U pacientů bez IRR byl medián rozdílu hladin IL-4 před a po podání 141,7 (p=0,03), medián rozdílu hladin IL-5 před a po podání byl 93 (p=0,034).
Závěr
S infúzí spojená nežádoucí reakce se predominantně vyskytuje u podání koloidní disperze AmB. Všechny reakce byly zvládnuty bez následků. Vyšší počet efektorových Th lymfocytů CD4+R0+27- může být prediktorem vyššího výskytu IRR. U pacientů s IRR došlo v průběhu infúze AmB k signifikantnímu vzestupu IL-6 a IL-8. Významný je vzestup IL-4 a IL-5 u pacientů bez IRR. Podle dosud publikovaných údajů i této práce je racionální premedikace před ABCD pouze hydrokortison. K podrobnějšímu objasnění patofyziologie IRR je nutné získat větší množství dat. Cílem prevence IRR by mohla být modulace zvýšení hladin IL-6, IL-8, IL-4 a IL-5.
Práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví číslo MZ000209805.
Při empirické léčbě febrilní neutropenie je jedním z antimykotik první volby amphothericin B (AmB). V České republice jsou na trhu k dispozici jeho tři lékové formy - Amphothericin B deoxycholát, koloidní disperze (ABCD) nebo lipidový komplex (ABLC). Jednotlivé lékové formy se liší farmakokinetickými i farmakodynamickými vlastnostmi a toxicitou. U všech parenterálních forem AmB jsou popisovány akutní nežádoucí reakce provázející jejich intravenózní podávání. Mezi nejčastější patří triáda teplota, zimnice a třesavka, které se mohou vyskytovat i samostatně. V závislosti na užitém AmB a počtu podaných infúzí se výskyt s infúzí spojené nežádoucí reakce (infusion related reaction, IRR) co do četnosti liší, častější je po ABCD. I když jsou reakce spojené s infúzí zvladatelné a zpravidla nevedou k prodloužení hospitalizace, představují subjektivně nepříjemnou komplikaci a zátěž kardiovaskulárního systému v době febrilní neutropenie. Jejich přesná patogeneze nebyla doposud objasněna. Nejčastěji se vyskytují při prvním podání AmB, v průběhu léčby se jejich četnost snižuje.
Cíle
Cílem této studie bylo korelovat typy, četnost a průběh s infúzí spojených reakcí různých forem AmB s laboratorními parametry, které by mohly přispět k objasnění patofyziologie a potenciálně k efektivní prevenci a léčbě těchto reakcí.
Metody
Do studie bylo celkem zahrnuto 48 prvních infusí AmB podaného empiricky během febrilní neutropenie u 35 pacientů. Monitorovali jsme klinické parametry během infuze AmB, premedikaci, konkomitaci antibiotik. Průtokovou cytometrií, metodou „bead-based assay", byly měřeny změny v zastoupení CD4+, CD8+ T lymfocytů (paměťové RO+CD27-, naivní RO-27-), HLA DR mono, aktivační znaky (CD25+, CD69+, HLA-Dr) na začátku infuze a s odstupem 3 hodin. Ve stejném časovém intervalu byla měřena dynamika 10 cytokinů asociovaných s Thl a Th2 subpopulací T lymfocytů a jejich zánětlivou odpovědí: INF gama, TNF-α, TNF-β, IL-12p70, IL-2, IL-10, IL-5, IL-4, IL-6, IL-1beta, IL-6. Plazmatické hladiny AmB byly měřeny po 3 hodinách od začátku infuze nebo v době vzniku IRR. Všichni pacienti byli před každým podáním AmB premedikováni kombinací léků hydrokortizon, metamizol, bisulepin, někteří navíc s pethidinem. Do studie bylo zahrnuto celkem 35 pacientů, 17 hochů, 18 dívek s diagnózou malignity: 11 sarkomů, 9 ALL, 4 AML (z toho 1 sekundární AML, pacientka zahrnuta do studie i v léčbě primární malignity - germinální tumor), 4 neuroblastomy, 2 meduloblastomy, 2 germinální tumory, 2 non-hodgkinské lymfomy, 1 Hodgkinův lymfogranulom a 1 CML. Celkem bylo vyhodnoceno 48 infúzí AmB.
Výsledky
Jako IRR byla pozorována teplota >38°C 19x (39,6%), třesavka 16x (33%), zimnice 7x (14,6%), hypotenze lx (2,1%), dyspnoe 5x (10,4%), bez IRR bylo zaznamenáno 22 infúzí (45%). Medián plazmatických hladin všech lékových forem AmB byl 0,87 µg/ml pro volný AmB, 0,02 µg/ml na lipidy vázaný AmB, 0,96 µg/ml na lipidy vázaný AmB. Incidence IRR se statisticky významně lišila v závislosti na podaném AmB. U AmB deoxycholátu byly 3 IRR (25%) z 12 infúzí, u ABCD 17 IRR (63%) z 27 podání, u ABLC 2 (22,2%) z 9 infúzí (p= 0,026). Četnost IRR nebyla ovlivněna typem použité premedikace (n.s.).
V zastoupení paměťových efektorových Th lymfocytů byl zaznamenán vyšší absolutní počet CD4+R0+27- u pacientů s přítomnou IRR jak před (p=0,038), tak 3 hodiny po začátku infuze AmB (p=0,019).
Při IRR byly zjištěny signifikantní změny plazmatických hladin některých cytokinů. I přes počáteční prakticky shodné hladiny cytokinů na začátku infuze u všech sledovaných pacientů došlo u pacientů s IRR k signifikantnímu vzestupu IL-6 a IL-8. U pacientů bez IRR byl medián hladiny IL-6 před podáním AmB 44,7 ng/l, po podání 51,8 ng/l (n.s.). Ve skupině pacientů s IRR byl medián IL-6 34,9 ng/l, po podání 307,2 ng/l(p=0,023). Signifikantní je i rozdíl hladin mezi oběma skupinami po podání (p=0,016). Stejně tak i u IL-8 byly jeho hladiny před podáním v obou skupinách srovnatelné, avšak v průběhu infuze AmB došlo k vzestupu hladin u pacientů s IRR (p=0,019). Medián hladiny IL-8 byl 46,2 ng/l před a 50,9 ng/l po třech hodinách infuze u skupiny bez reakce. U pacientů s IRR se medián IL-8 zvýšil z původních hladin 39,8 ng/l na 164 ng/l. U pacientů bez IRR došlo k signifikantnímu vzestupu IL-4 a IL-5, při IRR se hladiny IL-4 a IL-5 nemění. U pacientů bez IRR byl medián rozdílu hladin IL-4 před a po podání 141,7 (p=0,03), medián rozdílu hladin IL-5 před a po podání byl 93 (p=0,034).
Závěr
S infúzí spojená nežádoucí reakce se predominantně vyskytuje u podání koloidní disperze AmB. Všechny reakce byly zvládnuty bez následků. Vyšší počet efektorových Th lymfocytů CD4+R0+27- může být prediktorem vyššího výskytu IRR. U pacientů s IRR došlo v průběhu infúze AmB k signifikantnímu vzestupu IL-6 a IL-8. Významný je vzestup IL-4 a IL-5 u pacientů bez IRR. Podle dosud publikovaných údajů i této práce je racionální premedikace před ABCD pouze hydrokortison. K podrobnějšímu objasnění patofyziologie IRR je nutné získat větší množství dat. Cílem prevence IRR by mohla být modulace zvýšení hladin IL-6, IL-8, IL-4 a IL-5.
Práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví číslo MZ000209805.
Datum přednesení příspěvku: 16. 4. 2009
