Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Gastrointestinální nádory
Téma: Nádory trávícího traktu
Číslo abstraktu: 121
Autoři: Doc. MUDr. Martin Oliverius, Ph.D., FEBS; Doc. MUDr. Jan Novotný, Ph.D.; MUDr. Pavel Studeník
Hepatocelulární karcinom a jeho
fibrolamelární forma představují zhoubný novotvar primárně
vycházející z jaterní tkáně. Absolutní většina těchto nádorů vzniká
na podkladě chronického jaterního onemocnění různé etiologie.
Výskyt hepatocelulárního karcinomu v jinak zdravých játrech je
vynímečný a obvykle souvisí s expozicí hepatotoxické noxy jak ve
formě medikace (hormonální antikoncepce u žen, podávání steroidů)
nebo jiných toxinů (aflatoxin, apod.).
Celosvětově patří hepatocelulární karcinom k 4. nejčastější příčině úmrtí na zhoubné novotvary. V České republice je incidence tohoto onemocnění 8 případů za rok na 100 000 obyvatel, ale do budoucna lze očekávat zvýšený výskyt tohoto onemocnění s nárůstem chronických jaterních onemocnění zejména ethylické a virové etiologie.
Ačkoliv a nebo právě proto že hepatocelulární karcinom nepatří v České republice k onemocněním s vysokým výskytem je situace včasného záchytu onemocnění a adekvátní léčby zcela neuspokojivá, což nás vedlo k vypracování programu jehož cílem je zlepšení péče a tyto pacienty a zajištění jejich adekvátní léčebné péče.
Epidemiologie hepatocelulárního karcinomu
V posledních desetiletích celosvětově narůstá incidence HCC. Ta se poslední dobou pohybuje mezi 5-15 případy na 100 000 obyvatel za rok.[1]. HCC tak představuje 4. nejčastější příčinu úmrtí pro maligní nádory. Ve Spojených státech bylo diagnostikováno 17 300 nových onemocnění za rok 2003 a ve stejném roce zemřelo 14 400 pacientů [2]. V České republice dle údajů ÚZIS za rok 2003 bylo hlášeno 395 nových případů HCC; zemřelo 295 pacientů. Tj. incidence představuje 8 nových případů na 100 tis. obyvatel. Etiologické faktory vzniku hepatocelulárního karcinomu
V 90 až 95% HCC vzniká u pacientů s jaterní cirhózou [3,4],nejčastěji na podkladě HBV a HCV. Infekce v kombinaci s jaterní cirhózou představuje 3-5% riziko vzniku HCC za rok[5]. Vysoký výskyt HCC nacházíme u pacientů s cirhózou na podkladě hemochromatózy jejichž riziko dosahuje 7-9% za rok[6]. Údaje týkající se úmrtí na HCC v cirhóze u alkoholiků lze obtížně vysledovat vzhledem k vysoké komorbiditě a úmrtnosti těchto pacientů na pokračující konsumpci alkoholu a kardiovaskulární choroby. Současná data naznačují, že ani abstinence při již vzniklé jaterní cirhóze nechrání před výskytem HCC a vznik HCC u těchto pacientů je podobný jako u těch s HBV a HCV tj. 1-4% za rok[7]. Větší studie týkající se rozvoje HCC u primární biliární cirhózy a Wilsonovy choroby nejsou k dispozici.
Skríning a diagnostika hepatocelulárního karcinomu
Neléčený hepatocelulární karcinom má velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 6-9 měsíců [8]. Kurativní léčebné možnosti ve smyslu jaterní resekce nebo transplantace jater lze nabídnout jen omezené skupině pacientů v závislosti na časném záchytu onemocnění. Vzhledem k nepochybné souvislosti s jaterní cirhózou jako hlavního etiopatogenetického faktoru vzniku HCC logicky vzniká potřeba dispenzarizace těchto pacientů s včasným záchytem ložisek HCC a jejich indikací k léčbě. Efektivitu skríningového programu lze posuzovat na základě proporcí pacientů, kteří jsou odesláni ke kurabilní léčbě do referenčních center. Ve vyspělých evropských zemích se efektivita pohybuje mezi 30-40%, v Japonsku to je 60-90% [1]. Údaje v české republice nejsou k dispozici, jednak pro nepřítomnost referenčního centra pro léčbu hepatocelulárního karcinomu, tak pro nedostatek literárních údajů v této oblasti. Na neuspokojivý stav problematiky v našich zemích můžeme nepřímo usuzovat z množství pacientů primárně indikovaných k transplantaci jater pro HCC v české republice. Od roku 1983, kdy byla v Čechách prvně provedena transplantace jater, shodou okolností u pacienta s hepatocelulárním karcinomem, bylo elektivně pro tuto diagnosu ve specializovaných centrech transplantováno celkem 16 pacientů. Při průměrném výskytu HCC v české republice 250-300 pacientů ročně to za posledních dvacet let dělá 16 transplantovaných pacientů z přibližně 5000-6000 pacientů s nově vzniklým nádorem.
Intensivní skríning by tak měl být vyhrazen všem pacientům,kteří mohou profitovat z kurabilní léčby. Pacienti, kteří jsou vlivem svého celkového stavu nebo pokročilosti jaterního onemocnění pro léčbu nevhodní nespadají do tohoto programu. V současné době existuje několik doporučení pro skríning pacientů s jaterní cirhózou, která vychází ze zkušeností velkých pracovišť[1,9]. Základní dvě skríningová vyšetření jsou ultrazvuk a hladina AFP. Jakékoli ložisko v cirhotických játrech může představovat jak HCC, tak regenerativní nízce nebo vysoce dysplastický uzel [10]. Pravděpodobnost, že zobrazené ložisko v terénu cirhózy je HCC je dána jeho velikostí a radiologickými charakteristikami. Leze < 1cm mají být sledovány s odstupem 3 měsíců, léze mezi 1-2 cm u kterých vyplývá nutnost včasné kurabilní léčby by měly být co nejdříve diagnosticky uzavřeny, k čemuž může dopomoci biopsie. V této souvislosti je nutné připomenou celosvětovou tendence vyhnout se zbytečným biopsiím.[1,3,11]. Rizika biopsie jsou především nebezpečí krvácení u pacientů s již narušenou koagulací a nebezpečí diseminace nádorových buněk, které se pohybuje mezi 1-2% a v neposlední řadě je to fakt, že biopsie u lézí menších než 3 cm mají až v 30% falešně negativní nález[12,13]. Rozhodující je pravidlo, že negativní histologie nevylučuje nádor.
Kromě ultrazvuku je nutné k potvrzení diagnózy další zobrazovací vyšetření ať CT nebo NMR. Indikace k těmto vyšetřením vychází z potřeby upřesnění diagnózy a topografického uložení ložiska, jeho vztahu k ostatním jaterním strukturám. Spirální CT vyšetření s kontrastem nebo NMR s podaným kontrastem (železo nebo gadolinium) mají taktéž vysokou výtěžnost a jsou dobrou diagnostikou metodou k posouzení mikro a makroangioinvaze a případného extrahepatálního šíření nádoru. V arteriální fázi vyšetření dochází vlivem hypervaskularizace k zvýraznění ložiska, které se ve fázi nekontrastní a portální zobrazuje jako hypodensní.
Léčba hepatocelulárního karcinomu
Základní podmínkou pro stanovení správné strategie léčby HCC je stanovení přesného stadia onemocnění, z kterého vychází prognostická kriteria kurability. Dosud neexistuje ideální stagingový systém. K posouzení funkčního stavu jater slouží nejčastěji Child-Turcotte-Pugh klasifikace. Základními parametry jsou hladina bilirubinu, albumin, INR, přítomnost ascitu, přítomnost encefalopatie. Podle hodnot těchto ukazatelů dostává pacient body ve třech kategoriích hodnot a jejich součtem ;získáme klasifikaci A:5-6 bodů B:7-10 bodů a C:11-15 bodů. Tato klasifikace celkem kvalitně posuzuje tíži jaterního onemocnění, ale ve vztahu k HCC neinformuje o prognostických kriteriích přežití a rekurenci nádoru po kurabilní léčbě, které jsou závislé na třech základních ukazatelích: velikosti nádoru, počtu ložisek a vaskulární invazi. Zmíněné tři faktory spolu úzce souvisí a vychází z přirozeného vývoje nádoru.
Se zvětšující se masou nádorových buněk dochází k většímu prorůstání do okolních cév a vzniku satelitních metastatických ložisek. Multicentricita nádoru je však daná také mnohočetným kancerogenním potenciálem cirhotické jaterní tkáně kde může současně vzniknout několik nádorů de novo. K posouzení stadia nádoru ve vztahu k jaterní funkci lze použít Okudův skórovací systém, který do určité míry kombinuje posouzení funkčnosti jaterního parenchymu a velikost nádoru. Základními kriterii jsou ascites, sérový albumin, sérový bilirubin a velikost nádoru. Pacienti jsou rozděleni do třech stadii I, II a III. Přežití ;pacientů bez léčby v jednotlivých stadiích se pohybuje 8.3 2.0 a 0.7 měsíce [14,15]. Tento systém široce používaný v Japonsku je více zaměřený na stav primárního jaterního onemocnění než rozsah nádorového postižení a těžko lze podle něho posoudit vhodnost nemocného k transplantaci[11].
K posouzení rozsahu nádoru co do velikosti a event.možnosti postižení lymfatických uzlin slouží TNM systém formulovaný American Joint Committee on Cancer [16] na jehož základě přijala American Liver Tumor Staging Group nový systém stagingu pro HCC [17]. Tab.1
K dalším populárním skórovacím systémům používaným zejména v Evropě patří CLIP skóre a BCLC skóre. CLIP skóre vytvořené Liver Italian Program Investigators v sobě shrnuje Child-Pugh skóre, nádorovou morfologii a rozsah postižení, přítomnost nebo nepřítomnost vaskulární invaze portální žíly a hodnoty sérového AFP. Na základě tohoto skórovacího systému ověřeného několika klinickými pokusy lze přesněji stanovit prognózu a lépe odhadnout pravděpodobnost pětiletého přežití [18]. Poslední dobou se na některých pracovištích více používá skórovací systém, který pochází ze Španělska od Barcelona Clinic Liver Cancer study group (BCLC).[19]. Tento systém rozděluje pacienty do čtyř kategorii podle rozsahu postižení jater ve vztahu k jaternímu onemocnění a vytváří i základní předpoklady k stratifikaci těchto pacientů pro základní typy léčby. BCLC kategorie pacientů s HCC dobře korelují s výsledky konsensu přijatého European Society for the Study of the Liver (EASL) [20]. Barcelonská skupina rozděluje pacienty do čtyř skupin. Skupina A – pacienti s časným stadiem HCC, tzv.časné stadium choroby s asymptomatickým tumorem, kteří jsou vhodní kandidáti jaterní resekce, transplantace jater nebo perkutánní léčby. Pacienti zařazení do skupiny B mají multinodulární asymptomatický nádor a jejich léčba je především v chemoembolizaci ložisek nebo v rámci výzkumných protokolů jednotlivých pracovišť. Pacienti ve skupině C mají symptomatický nádor nebo nádor se známkami vaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření. Nejsou-li známky pokročilé vaskulární invaze do porty, známky extrahepatálního šíření a pozitivních lymfatických uzlin lze zvažovat chemoembolizaci, v ostatních případech jde spíše o léčbu v rámci protokolů nebo léčbu symptomatickou. Pacienti ve skupině D představují skupinu s terminálním stadiem jaterního onemocnění, kteří mají minimální prognózu delšího přežívání a vyžadují pouze symptomatickou léčbu.[1,2]
Jedinou potenciálně kurabilní léčebnou metodou hepatocelulárního karcinomu je chirurgické odstranění nádoru [3]. Z chirurgického hlediska připadají v úvahu chirurgická resekce nádoru s dostatečným lemem zdravé jaterní tkáně nebo transplantace jater. Vzhledem k charakteru růstu a metastazování se upřednostňují segmentární resekce před neanatomickými.
Před indikací je nutné dobře posoudit stav jaterního parenchymu z hlediska event. jaterního onemocnění, funkční kapacitu zejména ve vztahu k zbylému parenchymu pro jaterní resekci. V případě potřeby lze u některých pacientů indikovat částečnou embolizaci porty za účelem zvětšení reziduálního parenchymu po resekci. K posouzení stavu jater slouží jednak zobrazovací metody, laboratoř a funkční jaterní testy např.s indocyaninovou zelení nebo lidokainový test. Pro správné posouzení reziduálního parenchymu při plánování rozsáhlejší jaterní resekce je nezbytné provést CT volumometrii.
Chirurgická resekce je metodou první volby v indikovaných případech HCC [1,2,3,21], ale z celkového množství pacientů s HCC je k této léčbě vhodná jen necelá třetina [15,22].
Výsledky resekční léčby na základě velkých studii jsou v indikovaných případech (pacienti s normálním bilirubinem bez portální hypertenze) uspokojivé, s peroperační mortalitou do 10% a pětiletým přežíváním dosahujícím 60% [1,2,3,4].
Kdo jsou tedy pacienti primárně vhodní k resekční léčbě?
V první řadě všichni pacienti u kterých hepatocelulární karcinom vznikl bez souvislosti s jaterním onemocněním v tzv.zdravých játrech splňující kriteria resekce bez známek extrahepatálního šíření nádoru. V souboru pacientů s jaterní cirhózou jsou primárně indikováni k jaterní resekci pacienti funkčně Child-Pugh A s normálním bilirubinem bez známek portální hypertenze splňující podmínky lokalizovaného nemetastazujícího onemocnění. Rekurence po resekci jater u pacientů s jaterní cirhózou je dána maligním potenciálem zbylého jaterního parenchymu [22].
Logicky ideálním způsobem léčby, který řeší jak nádor, tak onemocnění jater se jeví transplantace. Počáteční výsledky transplantace jater pro HCC byly neuspokojivé pro vysokou rekurenci a neuspokojivé pětileté přežívání pacientů. Milníkem v léčbě HCC transplantací jater se staly kriteria uveřejněná Mazzaferem v Miláně, která jsou obecně známá jako milánská kriteria pro indikaci pacientů k transplantaci jater s HCC. Tato kriteria jsou definována jako jeden tumor do 5cm nebo maximálně tři tumory menší jak 3cm, bez známek vaskulární invaze. U těchto nádorů je přežívání pacientů podobné jako přežívání pacientů po transplantaci jater bez HCC. Nepochybnou výhodou takové léčby je současná léčba jaterního onemocnění. Na druhou stranu je třeba zvažovat nevýhody a vedlejší následky trvalé imunosuprese s touto léčbou spojených. Zdokonalující se zobrazovací metody a retrospektivní studie výsledků pacientů transplantovaných pro HCC vedli mnoho autorů k poznatkům, že lze dosáhnout u některých pacientů uspokojivého 5-ti letého přežití a dlouhodobého „disease free survival“ i při překročení tzv.milánských kriterii [23]. To vedlo k intenzivnímu hledání nezávislých prognostických faktorů, podílejících se signifikantně na výsledcích léčby.
K základním faktorům patří vaskulární invaze a s ní spojený metastatický potenciál nádoru.
V zásadě lze rozeznávat mikrovaskulární invazi detekovatelnou jen histologickým vyšetřením preparátu a jasnou makrovaskulární invazi, která je zachytitelná běžnými zobrazovacími metodami. Na vaskulární invazi lze nepřímo usuzovat z velikosti nádoru, gradingu a počtu ložisek [24]. Obecně platí, že malé nádory s vyvinutou kapsulou do 3 cm mají velmi zřídka přítomnu vaskulární invazi zatímco nádory 5cm se demonstrují s mikrovaskulární invazí do okolních portálních cév a lymfatik [23]. Grading tumoru vzrůstá s jeho velikostí, takže malé nádory jsou obvykle dobře diferencované zatímco nádory větší spějí k střední až nízké diferenciaci [25]. Multiplicita tumoru souvisí s nárůstem pravděpodobnosti metastazování [11]. Dalším signifikantním ukazatelem prognózy je hladina AFP [26].
Potenciální alternativou chirurgické terapie pacientů s HCC, kteří nejsou vhodnými kandidáty chirurgické resekce nebo transplantace jsou perkutánní ablační techniky – alkoholizace a radiofrekvenční ablace. Radiofrekvenční ablace spočívající v destrukci ložiska na podkladě koagulační nekrózy ve srovnání s alkoholizací se ukazuje jako metoda vhodnější zejména tam, kde limitovaná extrakapsulární invaze zabraňuje dokonalé destrukci alkoholem. Metoda je vhodná pro ložiska do 6cm, která neleží v blízkosti větších kmenů porty a jaterních žil, které se podílí na ochlazování protékající krví při destrukci a v blízkosti větších žlučovodů pro nebezpečí jejich poškození [27]. Naopak alkoholizace je vhodnější u povrchně uložených ložisek s nebezpečím jejich ruptury při RFA a ložisek v blízkosti biliárního stromu.
Arteriální chemoembolizace nabývá zejména na významu v stabilizaci choroby u pacientů daných na waiting list k zabránění progrese nádorů. Podobně lze TACE event. v kombinaci s ablačními technikami použít k dosažení downstagingu tumorů a umožnění jejich zařazení k radikální chirurgické léčbě.
Problematika vhodné indikace k léčbě u hepatocelulárního karcinomu je složitá a vychází z správného rozvrstvení pacientů do skupin podle rozsahu jejich onemocnění. Vzhledem k neuspokojivému stavu jak v oblasti záchytu tak zejména v oblasti nasměrování pacientů k adekvátnímu způsobu léčby jsme vytvořili počítačový program, který je k dispozici na webových stránkách pod adresou http://programy.koc.cz. Smyslem tohoto programu je centralizace znalostí o všech pacientech s hepatocelulárním karcinomem v Česku a zároveň jejich dispenzarizace. Program nabízí možnost konzultace pacienta event. jeho nabídnutí k radikální léčbě na pracoviště, které jsou schopna pacientovi poskytnout veškeré léčebné modality.
Literatura
Celosvětově patří hepatocelulární karcinom k 4. nejčastější příčině úmrtí na zhoubné novotvary. V České republice je incidence tohoto onemocnění 8 případů za rok na 100 000 obyvatel, ale do budoucna lze očekávat zvýšený výskyt tohoto onemocnění s nárůstem chronických jaterních onemocnění zejména ethylické a virové etiologie.
Ačkoliv a nebo právě proto že hepatocelulární karcinom nepatří v České republice k onemocněním s vysokým výskytem je situace včasného záchytu onemocnění a adekvátní léčby zcela neuspokojivá, což nás vedlo k vypracování programu jehož cílem je zlepšení péče a tyto pacienty a zajištění jejich adekvátní léčebné péče.
Epidemiologie hepatocelulárního karcinomu
V posledních desetiletích celosvětově narůstá incidence HCC. Ta se poslední dobou pohybuje mezi 5-15 případy na 100 000 obyvatel za rok.[1]. HCC tak představuje 4. nejčastější příčinu úmrtí pro maligní nádory. Ve Spojených státech bylo diagnostikováno 17 300 nových onemocnění za rok 2003 a ve stejném roce zemřelo 14 400 pacientů [2]. V České republice dle údajů ÚZIS za rok 2003 bylo hlášeno 395 nových případů HCC; zemřelo 295 pacientů. Tj. incidence představuje 8 nových případů na 100 tis. obyvatel. Etiologické faktory vzniku hepatocelulárního karcinomu
V 90 až 95% HCC vzniká u pacientů s jaterní cirhózou [3,4],nejčastěji na podkladě HBV a HCV. Infekce v kombinaci s jaterní cirhózou představuje 3-5% riziko vzniku HCC za rok[5]. Vysoký výskyt HCC nacházíme u pacientů s cirhózou na podkladě hemochromatózy jejichž riziko dosahuje 7-9% za rok[6]. Údaje týkající se úmrtí na HCC v cirhóze u alkoholiků lze obtížně vysledovat vzhledem k vysoké komorbiditě a úmrtnosti těchto pacientů na pokračující konsumpci alkoholu a kardiovaskulární choroby. Současná data naznačují, že ani abstinence při již vzniklé jaterní cirhóze nechrání před výskytem HCC a vznik HCC u těchto pacientů je podobný jako u těch s HBV a HCV tj. 1-4% za rok[7]. Větší studie týkající se rozvoje HCC u primární biliární cirhózy a Wilsonovy choroby nejsou k dispozici.
Skríning a diagnostika hepatocelulárního karcinomu
Neléčený hepatocelulární karcinom má velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 6-9 měsíců [8]. Kurativní léčebné možnosti ve smyslu jaterní resekce nebo transplantace jater lze nabídnout jen omezené skupině pacientů v závislosti na časném záchytu onemocnění. Vzhledem k nepochybné souvislosti s jaterní cirhózou jako hlavního etiopatogenetického faktoru vzniku HCC logicky vzniká potřeba dispenzarizace těchto pacientů s včasným záchytem ložisek HCC a jejich indikací k léčbě. Efektivitu skríningového programu lze posuzovat na základě proporcí pacientů, kteří jsou odesláni ke kurabilní léčbě do referenčních center. Ve vyspělých evropských zemích se efektivita pohybuje mezi 30-40%, v Japonsku to je 60-90% [1]. Údaje v české republice nejsou k dispozici, jednak pro nepřítomnost referenčního centra pro léčbu hepatocelulárního karcinomu, tak pro nedostatek literárních údajů v této oblasti. Na neuspokojivý stav problematiky v našich zemích můžeme nepřímo usuzovat z množství pacientů primárně indikovaných k transplantaci jater pro HCC v české republice. Od roku 1983, kdy byla v Čechách prvně provedena transplantace jater, shodou okolností u pacienta s hepatocelulárním karcinomem, bylo elektivně pro tuto diagnosu ve specializovaných centrech transplantováno celkem 16 pacientů. Při průměrném výskytu HCC v české republice 250-300 pacientů ročně to za posledních dvacet let dělá 16 transplantovaných pacientů z přibližně 5000-6000 pacientů s nově vzniklým nádorem.
Intensivní skríning by tak měl být vyhrazen všem pacientům,kteří mohou profitovat z kurabilní léčby. Pacienti, kteří jsou vlivem svého celkového stavu nebo pokročilosti jaterního onemocnění pro léčbu nevhodní nespadají do tohoto programu. V současné době existuje několik doporučení pro skríning pacientů s jaterní cirhózou, která vychází ze zkušeností velkých pracovišť[1,9]. Základní dvě skríningová vyšetření jsou ultrazvuk a hladina AFP. Jakékoli ložisko v cirhotických játrech může představovat jak HCC, tak regenerativní nízce nebo vysoce dysplastický uzel [10]. Pravděpodobnost, že zobrazené ložisko v terénu cirhózy je HCC je dána jeho velikostí a radiologickými charakteristikami. Leze < 1cm mají být sledovány s odstupem 3 měsíců, léze mezi 1-2 cm u kterých vyplývá nutnost včasné kurabilní léčby by měly být co nejdříve diagnosticky uzavřeny, k čemuž může dopomoci biopsie. V této souvislosti je nutné připomenou celosvětovou tendence vyhnout se zbytečným biopsiím.[1,3,11]. Rizika biopsie jsou především nebezpečí krvácení u pacientů s již narušenou koagulací a nebezpečí diseminace nádorových buněk, které se pohybuje mezi 1-2% a v neposlední řadě je to fakt, že biopsie u lézí menších než 3 cm mají až v 30% falešně negativní nález[12,13]. Rozhodující je pravidlo, že negativní histologie nevylučuje nádor.
Kromě ultrazvuku je nutné k potvrzení diagnózy další zobrazovací vyšetření ať CT nebo NMR. Indikace k těmto vyšetřením vychází z potřeby upřesnění diagnózy a topografického uložení ložiska, jeho vztahu k ostatním jaterním strukturám. Spirální CT vyšetření s kontrastem nebo NMR s podaným kontrastem (železo nebo gadolinium) mají taktéž vysokou výtěžnost a jsou dobrou diagnostikou metodou k posouzení mikro a makroangioinvaze a případného extrahepatálního šíření nádoru. V arteriální fázi vyšetření dochází vlivem hypervaskularizace k zvýraznění ložiska, které se ve fázi nekontrastní a portální zobrazuje jako hypodensní.
Léčba hepatocelulárního karcinomu
Základní podmínkou pro stanovení správné strategie léčby HCC je stanovení přesného stadia onemocnění, z kterého vychází prognostická kriteria kurability. Dosud neexistuje ideální stagingový systém. K posouzení funkčního stavu jater slouží nejčastěji Child-Turcotte-Pugh klasifikace. Základními parametry jsou hladina bilirubinu, albumin, INR, přítomnost ascitu, přítomnost encefalopatie. Podle hodnot těchto ukazatelů dostává pacient body ve třech kategoriích hodnot a jejich součtem ;získáme klasifikaci A:5-6 bodů B:7-10 bodů a C:11-15 bodů. Tato klasifikace celkem kvalitně posuzuje tíži jaterního onemocnění, ale ve vztahu k HCC neinformuje o prognostických kriteriích přežití a rekurenci nádoru po kurabilní léčbě, které jsou závislé na třech základních ukazatelích: velikosti nádoru, počtu ložisek a vaskulární invazi. Zmíněné tři faktory spolu úzce souvisí a vychází z přirozeného vývoje nádoru.
Se zvětšující se masou nádorových buněk dochází k většímu prorůstání do okolních cév a vzniku satelitních metastatických ložisek. Multicentricita nádoru je však daná také mnohočetným kancerogenním potenciálem cirhotické jaterní tkáně kde může současně vzniknout několik nádorů de novo. K posouzení stadia nádoru ve vztahu k jaterní funkci lze použít Okudův skórovací systém, který do určité míry kombinuje posouzení funkčnosti jaterního parenchymu a velikost nádoru. Základními kriterii jsou ascites, sérový albumin, sérový bilirubin a velikost nádoru. Pacienti jsou rozděleni do třech stadii I, II a III. Přežití ;pacientů bez léčby v jednotlivých stadiích se pohybuje 8.3 2.0 a 0.7 měsíce [14,15]. Tento systém široce používaný v Japonsku je více zaměřený na stav primárního jaterního onemocnění než rozsah nádorového postižení a těžko lze podle něho posoudit vhodnost nemocného k transplantaci[11].
K posouzení rozsahu nádoru co do velikosti a event.možnosti postižení lymfatických uzlin slouží TNM systém formulovaný American Joint Committee on Cancer [16] na jehož základě přijala American Liver Tumor Staging Group nový systém stagingu pro HCC [17]. Tab.1
K dalším populárním skórovacím systémům používaným zejména v Evropě patří CLIP skóre a BCLC skóre. CLIP skóre vytvořené Liver Italian Program Investigators v sobě shrnuje Child-Pugh skóre, nádorovou morfologii a rozsah postižení, přítomnost nebo nepřítomnost vaskulární invaze portální žíly a hodnoty sérového AFP. Na základě tohoto skórovacího systému ověřeného několika klinickými pokusy lze přesněji stanovit prognózu a lépe odhadnout pravděpodobnost pětiletého přežití [18]. Poslední dobou se na některých pracovištích více používá skórovací systém, který pochází ze Španělska od Barcelona Clinic Liver Cancer study group (BCLC).[19]. Tento systém rozděluje pacienty do čtyř kategorii podle rozsahu postižení jater ve vztahu k jaternímu onemocnění a vytváří i základní předpoklady k stratifikaci těchto pacientů pro základní typy léčby. BCLC kategorie pacientů s HCC dobře korelují s výsledky konsensu přijatého European Society for the Study of the Liver (EASL) [20]. Barcelonská skupina rozděluje pacienty do čtyř skupin. Skupina A – pacienti s časným stadiem HCC, tzv.časné stadium choroby s asymptomatickým tumorem, kteří jsou vhodní kandidáti jaterní resekce, transplantace jater nebo perkutánní léčby. Pacienti zařazení do skupiny B mají multinodulární asymptomatický nádor a jejich léčba je především v chemoembolizaci ložisek nebo v rámci výzkumných protokolů jednotlivých pracovišť. Pacienti ve skupině C mají symptomatický nádor nebo nádor se známkami vaskulární invaze nebo extrahepatálního šíření. Nejsou-li známky pokročilé vaskulární invaze do porty, známky extrahepatálního šíření a pozitivních lymfatických uzlin lze zvažovat chemoembolizaci, v ostatních případech jde spíše o léčbu v rámci protokolů nebo léčbu symptomatickou. Pacienti ve skupině D představují skupinu s terminálním stadiem jaterního onemocnění, kteří mají minimální prognózu delšího přežívání a vyžadují pouze symptomatickou léčbu.[1,2]
Jedinou potenciálně kurabilní léčebnou metodou hepatocelulárního karcinomu je chirurgické odstranění nádoru [3]. Z chirurgického hlediska připadají v úvahu chirurgická resekce nádoru s dostatečným lemem zdravé jaterní tkáně nebo transplantace jater. Vzhledem k charakteru růstu a metastazování se upřednostňují segmentární resekce před neanatomickými.
Před indikací je nutné dobře posoudit stav jaterního parenchymu z hlediska event. jaterního onemocnění, funkční kapacitu zejména ve vztahu k zbylému parenchymu pro jaterní resekci. V případě potřeby lze u některých pacientů indikovat částečnou embolizaci porty za účelem zvětšení reziduálního parenchymu po resekci. K posouzení stavu jater slouží jednak zobrazovací metody, laboratoř a funkční jaterní testy např.s indocyaninovou zelení nebo lidokainový test. Pro správné posouzení reziduálního parenchymu při plánování rozsáhlejší jaterní resekce je nezbytné provést CT volumometrii.
Chirurgická resekce je metodou první volby v indikovaných případech HCC [1,2,3,21], ale z celkového množství pacientů s HCC je k této léčbě vhodná jen necelá třetina [15,22].
Výsledky resekční léčby na základě velkých studii jsou v indikovaných případech (pacienti s normálním bilirubinem bez portální hypertenze) uspokojivé, s peroperační mortalitou do 10% a pětiletým přežíváním dosahujícím 60% [1,2,3,4].
Kdo jsou tedy pacienti primárně vhodní k resekční léčbě?
V první řadě všichni pacienti u kterých hepatocelulární karcinom vznikl bez souvislosti s jaterním onemocněním v tzv.zdravých játrech splňující kriteria resekce bez známek extrahepatálního šíření nádoru. V souboru pacientů s jaterní cirhózou jsou primárně indikováni k jaterní resekci pacienti funkčně Child-Pugh A s normálním bilirubinem bez známek portální hypertenze splňující podmínky lokalizovaného nemetastazujícího onemocnění. Rekurence po resekci jater u pacientů s jaterní cirhózou je dána maligním potenciálem zbylého jaterního parenchymu [22].
Logicky ideálním způsobem léčby, který řeší jak nádor, tak onemocnění jater se jeví transplantace. Počáteční výsledky transplantace jater pro HCC byly neuspokojivé pro vysokou rekurenci a neuspokojivé pětileté přežívání pacientů. Milníkem v léčbě HCC transplantací jater se staly kriteria uveřejněná Mazzaferem v Miláně, která jsou obecně známá jako milánská kriteria pro indikaci pacientů k transplantaci jater s HCC. Tato kriteria jsou definována jako jeden tumor do 5cm nebo maximálně tři tumory menší jak 3cm, bez známek vaskulární invaze. U těchto nádorů je přežívání pacientů podobné jako přežívání pacientů po transplantaci jater bez HCC. Nepochybnou výhodou takové léčby je současná léčba jaterního onemocnění. Na druhou stranu je třeba zvažovat nevýhody a vedlejší následky trvalé imunosuprese s touto léčbou spojených. Zdokonalující se zobrazovací metody a retrospektivní studie výsledků pacientů transplantovaných pro HCC vedli mnoho autorů k poznatkům, že lze dosáhnout u některých pacientů uspokojivého 5-ti letého přežití a dlouhodobého „disease free survival“ i při překročení tzv.milánských kriterii [23]. To vedlo k intenzivnímu hledání nezávislých prognostických faktorů, podílejících se signifikantně na výsledcích léčby.
K základním faktorům patří vaskulární invaze a s ní spojený metastatický potenciál nádoru.
V zásadě lze rozeznávat mikrovaskulární invazi detekovatelnou jen histologickým vyšetřením preparátu a jasnou makrovaskulární invazi, která je zachytitelná běžnými zobrazovacími metodami. Na vaskulární invazi lze nepřímo usuzovat z velikosti nádoru, gradingu a počtu ložisek [24]. Obecně platí, že malé nádory s vyvinutou kapsulou do 3 cm mají velmi zřídka přítomnu vaskulární invazi zatímco nádory 5cm se demonstrují s mikrovaskulární invazí do okolních portálních cév a lymfatik [23]. Grading tumoru vzrůstá s jeho velikostí, takže malé nádory jsou obvykle dobře diferencované zatímco nádory větší spějí k střední až nízké diferenciaci [25]. Multiplicita tumoru souvisí s nárůstem pravděpodobnosti metastazování [11]. Dalším signifikantním ukazatelem prognózy je hladina AFP [26].
Potenciální alternativou chirurgické terapie pacientů s HCC, kteří nejsou vhodnými kandidáty chirurgické resekce nebo transplantace jsou perkutánní ablační techniky – alkoholizace a radiofrekvenční ablace. Radiofrekvenční ablace spočívající v destrukci ložiska na podkladě koagulační nekrózy ve srovnání s alkoholizací se ukazuje jako metoda vhodnější zejména tam, kde limitovaná extrakapsulární invaze zabraňuje dokonalé destrukci alkoholem. Metoda je vhodná pro ložiska do 6cm, která neleží v blízkosti větších kmenů porty a jaterních žil, které se podílí na ochlazování protékající krví při destrukci a v blízkosti větších žlučovodů pro nebezpečí jejich poškození [27]. Naopak alkoholizace je vhodnější u povrchně uložených ložisek s nebezpečím jejich ruptury při RFA a ložisek v blízkosti biliárního stromu.
Arteriální chemoembolizace nabývá zejména na významu v stabilizaci choroby u pacientů daných na waiting list k zabránění progrese nádorů. Podobně lze TACE event. v kombinaci s ablačními technikami použít k dosažení downstagingu tumorů a umožnění jejich zařazení k radikální chirurgické léčbě.
Problematika vhodné indikace k léčbě u hepatocelulárního karcinomu je složitá a vychází z správného rozvrstvení pacientů do skupin podle rozsahu jejich onemocnění. Vzhledem k neuspokojivému stavu jak v oblasti záchytu tak zejména v oblasti nasměrování pacientů k adekvátnímu způsobu léčby jsme vytvořili počítačový program, který je k dispozici na webových stránkách pod adresou http://programy.koc.cz. Smyslem tohoto programu je centralizace znalostí o všech pacientech s hepatocelulárním karcinomem v Česku a zároveň jejich dispenzarizace. Program nabízí možnost konzultace pacienta event. jeho nabídnutí k radikální léčbě na pracoviště, které jsou schopna pacientovi poskytnout veškeré léčebné modality.
Literatura
- Majno P, Mentha G, Giostra E. Treatment of hepatocellular
carcinoma at the dawn of the third millennium:liver transplantation
and its alternatives Acta gastroenterol.belg. 2004; 67:
206-222
- Pawlik TM, Scoggins Ch, Thomas MB. Advances in the Surgical
Management of Liver Malignancies Cancer J 2004; 10: 74-
87 - Ryder SD Guidelines for the diagnosis and treatment of
hepatocellular carcinoma (HCC) in adults Gut 2003; 52:
1-8
- Yu AS, Keeffe EB Management of Hepatocellular Carcinoma Rev
Gastroenterol Disord. 2003; 3(1): 8-24
- Tsukuma H, Hiyami T, Tanaka S. Risk factors for hepatocelular
carcinoma among patients with chronic liver disease N Engl
J Med, 1993; 328: 1797-801 - Yang Q, Mc Donnell SM, Khoury MJ, Haemochromatosis-associated
mortality in the United States from 1979 to 1992:an analysis of
Multiple-Cause Mortality Data. Ann Intern Med 1998; 129:
946-53
- Miyakawa H, Izumi N, Maruno F, Roles of alkohol, hepatitis
viruses infection and gender in the development of hepatocellular
carcinoma in patients with liver cirrhosis Alcohol Clin Exp Res
1996; 20: 91-4A
- Barbara L, Benzi G, Gaiani S Natural history of small untreated
hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of
prognostic factors of tumor growth rate and patient survival.
Hepatology 1992; 16: 132-137
- Lovet JM Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003; 362:
1907-17
- Terminology of nodular hepatocellular lesions. International
Working Party. Hepatology, 1995, 17: 27-35
- Schwartz M. Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma.
Gastroenterology 2004; 127: S268-S276
- Durand F, Regimbeaud JM, Belghiti J. Assesment of the benefits
and risks of percutaneous biopsy before surgical resection of
hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2001, 35: 254-258
- Takamori R, Wong LL, Dang C, Wong L. Needle tract implantation
from hepatocellular cancer: Is needle biopsy of the liver always
necessary? Liver Transpl 2000; 6: 67-72
- Okuda K. Early recognition of hepatocellular carcinoma.
Hepatology 1986; 6:729-38
- Okuda K, Ohtsuki T, Obata H. Natural history of hepatocellular
carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of
850 patients. Cancer.1985; 56: 918-928 - American Joint Committee on Cancer. Manual for staging of
cancer. Philadelphia: J.B.Lippincott 1998; 3: 87-92
- United Network for Organ Sharing. Liver transplant candidates
with hepatocellular carcinoma(HCC) Policy 3.6.4.4.2002
- The Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Ivestigators. A
new prognostic system for hepatocellular carcinoma: a retrospective
study of 435 patients. Hepatology 1998; 28: 751-755
- Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular
carcinoma:the BCLC staging clasification. Semin.Liver.Dis. 1999;
19:
329-38 - Bruix J, Sherman M, Llovet JM. Clinical Management of
hepatocellular carcinoma. Conclusion of the Barcelona – 2000
EASL
conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2001; 35: 421-30 - Jaeck D, Bachellier P, Oussoultzoglou E., Surgical Resection of
Hepatocellular Carcinoma. Post-operative Outcome and Longterm
Results in Europe: An Overview Liver Transpl 2004; 10:
S58-S63
- Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus
transplantation for early hepatocellular carcinoma:clues for the
best strategy. Hepatology 2003; 31: 1019-1021
- Schwartz M. Liver Transplantation in Patients With
Hepatocellular Carcinoma Liver Transpl 2004; 10: S81-S85
- Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF. Simplified staging for
hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002;
20:1527-1536
- Sugihara S, Nakashima O, Kojiro M. The morphologic transition
in hepatocelllular carcinoma. A comparison of the individual
histologic features disclosed by ultrasound-guided fine-needle
biopsy with those of autopsy. Cancer 1992; 70: 1488-1492
- Todo S, Furukawa H. Living Donor Liver Transplantation for
Adult Patients With Hepatocellular Carcinoma Ann Surg 2004;
240(3): 451-461 - Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S. Radiofrequency Ablation of Small Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients Awaiting Liver Transplantation Ann Surg 2004; 240(5):900-909
Datum přednesení příspěvku: 11. 5. 2006
