Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádory dětského a adolescentního věku
Téma: Nádory dětí a adolescentů
Číslo abstraktu: 087
Autoři: prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc.; RNDr. Milena Holzerová, Ph.D.; doc.MUDr. Dagmar Pospíšilová, Ph.D.; MUDr. Bohumír Blažek; I. Lakomá; prof. MUDr. Zdeněk Novák, CSc.; doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D.; Prof. RNDr. Mgr. Marie Jarošová, CSc.
Úvod
I pro dětskou akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) je ploidita blastů pokládána za nezávislý prognostický faktor. Hyperdiploidie s počtem více jako 50 chromozomů je spojena s velmi dobrou prognózou, zatímco prognóza dětí s hypodiploidní ALL je horší. Velmi nepříznivou prognózu má hypodiploidie s 23-29 chromozomy (near-haploid). Hypodiploidie je velmi heterogenní kategorií a je diagnostikována až u 6-8% dětských pacientů s ALL. Nejčastěji se vyskytuje u c-ALL, méně často u T-ALL. Většina hypodiploidních pacientů má leukemické buňky s 45 chromozomy (asi 5% všech pacientů s ALL), zatímco pacienti s menším počtem chromosomů než 42 jsou diagnostikováni velmi vzácně (0,5-1,5%).
Soubor pacientů a vyšetřovací metody
V letech 1992 – 2005 bylo v cytogenetické laboratoři Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN v Olomouci celkem vyšetřeno 141 dětských pacienty s ALL z olomouckého a ostravského centra. Cytogenetickým vyšetřením byla provedena identifikace hypodiploidní ALL, definovaná jako 45 chromozomů nebo méně. Pacienti byli léčeni ve dvou dětských hemato-onkolgických centrech v Olomouci a v Ostravě léčebnými protokoly ALL BFM90, ALL BFM95 a ALLIC 2002. Cytogenetické a molekulárně cytogenetické vyšetření bylo provedeno z buněk kostní dřeně u 141 nemocných dětí v době diagnózy onemocnění a u 3 dětí i v době relapsu. Klasickou cytogenetikou s G-pruhovací technikou bylo u každého nemocného vyšetřeno a karyotypovány nejméně 10 mitóz. Karyotypy bylo hodnoceny podle ISCN. Cytogenetické vyšetření bylo doplněno metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) s použitím centromerických, lokus specifických a celochromosomových sond. Metodou mnohobarevné FISH (M-FISH) byli vyšetřeni nemocní s nálezem komplexního karyotypu. Pro metodu M-FISH byl použit M-FISH kit a softwarový program firmy MetaSystems (SRN). Cytogenetické vyšetření bylo dále doplněno metodou komparativní genomové hybridizace (CGH) a vyšetřovaná DNA byla vždy izolována z buněk kostní dřeně.
Výsledky
Mezi 141 dětmi s akutní lymfoblastickou leukémii, které byli v letech 1992 až 2005 léčeny protokoly BFM a ALLIC 2002 bylo identifikováno celkem 17 (12%) pacientů s hypodiploidii. Mezi nimi mělo 14 dětí (10%) 42-45 chromozomů (high hypodiploid), 2 děti (1,4%) 33-39 chromozomů (low hypodiploid) a 1 dítě (0,7%) 23-29 chromozomů (near-haploid) (Tab 1, 3). Všechny tři děti s počtem <42 chromozomů, byli starší 10 let, měli dobrou odpověď na prednisonovou předfázi (PGR), ale i dobrou časnou dřeňovou odpověď (15. den měli v kostní dřeni méně než 16% blastů) (Tab 2). U pacientky č. 1 s near-haploidním počtem chromozomů jsme po 22 měsících intensivní léčby zaznamenali časnou recidivu onemocnění (dřeňový relaps). U pacienta č. 3 s 38 chromozomy jsme dřeňový relaps pozorovali již 12 měsíců po zahájení protokolární léčby, druhý relaps 2 měsíce po intenzivní léčbě recidivy. Navzdory středně vysoké hladině minimální residuální nemoci podstoupil chlapec 15 měsíců od diagnózy ALL alogenní transplantaci kmenových buněk. Po dvou měsících od transplantace chlapec zmírá na základní onemocnění, období po transplantaci bylo komplikováno těžkou formou GVHD. Ve skupině pacientů s hypodiploidii s počtem chromozomů 42-45 jsme zaznamenali pouze jednu recidivu onemocnění u pacientky s komplexním karyotypem a pozitivitou Ph1 chromozomu.
Diskuze
Mezi 141 dětskými pacienty s ALL, u kterých nádorové buňky vykázaly hypodiploidi 45 chromozomů a méně, byl identifikován poměrně vysoký počet dětí (12%) s touto početní změnou chromozomů. Raimondi a spol. vyšetřili celkem 1011 dětí s ALL a u 979 z nich byla provedena kompletní chromozomální analýza. 67 pacientů (6,8%) bylo analyzováno jako hypodiploidie 45 chromozomů a méně (2). Harrison a spol. identifikovali ve skupině 3534 dětských i dospělých pacientů celkem 226 (6,3%) nemocných se stejnou početní odchylkou chromozomů (1).
Podskupina našich hypodiploidních dětských pacientů se 42-45 chromozomy tvořila většinu (9,9%) a jejich prognóza je srovnatelná se skupinou všech dětských pacientů s ALL. Pacienti s počtem chromozomů 42 a méně (high hypodiploid a near-hyploid) jsou extrémně vzácní (0,5-1,5%) a vzhledem k vysokému riziku recidivy by měli být léčeni vysoce agresivními protokoly (1, 2, 3). Po dosažení kompletní remise se stávají kandidáty pro alogenní transplantaci kmenových buněk. Vzhledem k raritně nízkému počtu tohoto numerického genetickému podtypu je nevyhnutné vyvinout mezinárodní úsilí, které by mohlo vést k přesnějšímu určení, zda transplantace kmenových buněk může zlepšit léčebné výsledky těchto pacientů.
Tabulka 1:
Cytogenetická detekce hypodiploidní ALL v souboru 141 dětí z olomouckého a ostravského centra
Tabulka 2:
Klinické a laboratorní charakteristiky hypodiploidní ALL s počtem chromozomů <42
Legenda: KD – kostní dřeň, TKD – transplantace kostní dřeně, PGR – prednisolone good responder, CCR – kontinuální kompletní remise
Tabulka 3:
Karyotypy u dětí s hypodiploidní ALL s počtem chromozomů <42
Literatura
I pro dětskou akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) je ploidita blastů pokládána za nezávislý prognostický faktor. Hyperdiploidie s počtem více jako 50 chromozomů je spojena s velmi dobrou prognózou, zatímco prognóza dětí s hypodiploidní ALL je horší. Velmi nepříznivou prognózu má hypodiploidie s 23-29 chromozomy (near-haploid). Hypodiploidie je velmi heterogenní kategorií a je diagnostikována až u 6-8% dětských pacientů s ALL. Nejčastěji se vyskytuje u c-ALL, méně často u T-ALL. Většina hypodiploidních pacientů má leukemické buňky s 45 chromozomy (asi 5% všech pacientů s ALL), zatímco pacienti s menším počtem chromosomů než 42 jsou diagnostikováni velmi vzácně (0,5-1,5%).
Soubor pacientů a vyšetřovací metody
V letech 1992 – 2005 bylo v cytogenetické laboratoři Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN v Olomouci celkem vyšetřeno 141 dětských pacienty s ALL z olomouckého a ostravského centra. Cytogenetickým vyšetřením byla provedena identifikace hypodiploidní ALL, definovaná jako 45 chromozomů nebo méně. Pacienti byli léčeni ve dvou dětských hemato-onkolgických centrech v Olomouci a v Ostravě léčebnými protokoly ALL BFM90, ALL BFM95 a ALLIC 2002. Cytogenetické a molekulárně cytogenetické vyšetření bylo provedeno z buněk kostní dřeně u 141 nemocných dětí v době diagnózy onemocnění a u 3 dětí i v době relapsu. Klasickou cytogenetikou s G-pruhovací technikou bylo u každého nemocného vyšetřeno a karyotypovány nejméně 10 mitóz. Karyotypy bylo hodnoceny podle ISCN. Cytogenetické vyšetření bylo doplněno metodou fluorescenční in situ hybridizace (FISH) s použitím centromerických, lokus specifických a celochromosomových sond. Metodou mnohobarevné FISH (M-FISH) byli vyšetřeni nemocní s nálezem komplexního karyotypu. Pro metodu M-FISH byl použit M-FISH kit a softwarový program firmy MetaSystems (SRN). Cytogenetické vyšetření bylo dále doplněno metodou komparativní genomové hybridizace (CGH) a vyšetřovaná DNA byla vždy izolována z buněk kostní dřeně.
Výsledky
Mezi 141 dětmi s akutní lymfoblastickou leukémii, které byli v letech 1992 až 2005 léčeny protokoly BFM a ALLIC 2002 bylo identifikováno celkem 17 (12%) pacientů s hypodiploidii. Mezi nimi mělo 14 dětí (10%) 42-45 chromozomů (high hypodiploid), 2 děti (1,4%) 33-39 chromozomů (low hypodiploid) a 1 dítě (0,7%) 23-29 chromozomů (near-haploid) (Tab 1, 3). Všechny tři děti s počtem <42 chromozomů, byli starší 10 let, měli dobrou odpověď na prednisonovou předfázi (PGR), ale i dobrou časnou dřeňovou odpověď (15. den měli v kostní dřeni méně než 16% blastů) (Tab 2). U pacientky č. 1 s near-haploidním počtem chromozomů jsme po 22 měsících intensivní léčby zaznamenali časnou recidivu onemocnění (dřeňový relaps). U pacienta č. 3 s 38 chromozomy jsme dřeňový relaps pozorovali již 12 měsíců po zahájení protokolární léčby, druhý relaps 2 měsíce po intenzivní léčbě recidivy. Navzdory středně vysoké hladině minimální residuální nemoci podstoupil chlapec 15 měsíců od diagnózy ALL alogenní transplantaci kmenových buněk. Po dvou měsících od transplantace chlapec zmírá na základní onemocnění, období po transplantaci bylo komplikováno těžkou formou GVHD. Ve skupině pacientů s hypodiploidii s počtem chromozomů 42-45 jsme zaznamenali pouze jednu recidivu onemocnění u pacientky s komplexním karyotypem a pozitivitou Ph1 chromozomu.
Diskuze
Mezi 141 dětskými pacienty s ALL, u kterých nádorové buňky vykázaly hypodiploidi 45 chromozomů a méně, byl identifikován poměrně vysoký počet dětí (12%) s touto početní změnou chromozomů. Raimondi a spol. vyšetřili celkem 1011 dětí s ALL a u 979 z nich byla provedena kompletní chromozomální analýza. 67 pacientů (6,8%) bylo analyzováno jako hypodiploidie 45 chromozomů a méně (2). Harrison a spol. identifikovali ve skupině 3534 dětských i dospělých pacientů celkem 226 (6,3%) nemocných se stejnou početní odchylkou chromozomů (1).
Podskupina našich hypodiploidních dětských pacientů se 42-45 chromozomy tvořila většinu (9,9%) a jejich prognóza je srovnatelná se skupinou všech dětských pacientů s ALL. Pacienti s počtem chromozomů 42 a méně (high hypodiploid a near-hyploid) jsou extrémně vzácní (0,5-1,5%) a vzhledem k vysokému riziku recidivy by měli být léčeni vysoce agresivními protokoly (1, 2, 3). Po dosažení kompletní remise se stávají kandidáty pro alogenní transplantaci kmenových buněk. Vzhledem k raritně nízkému počtu tohoto numerického genetickému podtypu je nevyhnutné vyvinout mezinárodní úsilí, které by mohlo vést k přesnějšímu určení, zda transplantace kmenových buněk může zlepšit léčebné výsledky těchto pacientů.
Tabulka 1:
Cytogenetická detekce hypodiploidní ALL v souboru 141 dětí z olomouckého a ostravského centra
Tabulka 2:
Klinické a laboratorní charakteristiky hypodiploidní ALL s počtem chromozomů <42
Legenda: KD – kostní dřeň, TKD – transplantace kostní dřeně, PGR – prednisolone good responder, CCR – kontinuální kompletní remise
Tabulka 3:
Karyotypy u dětí s hypodiploidní ALL s počtem chromozomů <42
Literatura
- Harrison CJ, Moorman AV, Broadfield ZJ, et al. Three distinct
subgroups of hypodiploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Br J
;Haematol 2004125:552-559.
- Raimondi SC, Zhou Y, Matjes S, et al. Reassessment of the
prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patiens ;with
acute lymphoblastic leukemia. Cancer 200398:2715-2722.
- Gibbons B, MacCallum P, Watts E, et al. Near haploid
lymphoblastic leukemia: seven new CASE and a režie of the
;literature. Leukemia 19915:738-743.
Práce je podporována granty MSM 6198959216, MSM 6198959205 a NR 7849.
Datum přednesení příspěvku: 12. 5. 2006
