Problematika léčby pokročilých neuroendokrinních nádorů

Paliativní farmakologická léčba pokročilých, metastazujících forem neuroendokrinních nádorů (NET), z nichž budeme věnovat pozornost karcinoidům, zahrnuje mj. analoga somatostatinu (octreotid a lanreotid) a interferon-alfa. Zmíněná léčba dovoluje dosáhnout významného zlepšení klinických projevů onemocnění a biochemické response. Regrese nádorových ložisek, hodnocená zobrazovacími metodami, se objevuje však jen v malém procentu. Většinou docílíme stabilizace nemoci s významnou dobou trvání. Během terapie je nutno řešit některé problémy. Zmiňujeme (a) problém správného hodnocení efektu léčby s následující korekcí medikace a (b) problematiku komplikací léčby či nádorového onemocnění.
V letech 1997 – 2005 bylo ambulanci pro NET IV. Interní kliniky VFN sledováno 39 pacientů s karcinoidy. Z toho bylo léčeno analogy a interferonem celkem 17 nemocných.
Efektu léčby hodnotíme jej ve třech směrech:

1. hodnocení klinické response, ovlivnění kvality života
   
2. hodnocení biochemické response. Může být parciální, s poklesem příslušných biochemických hodnot proti výchozím hodnotám ≥50%, aniž bylo docíleno normalizace. Dále kompletní response, s úplnou normalizací hodnot.
   
3. Posouzení regrese nádoru. Nejčastěji je dosaženo stabilizace nemoci podle RECIST kriterií. Parciální remise je vzácná, kompletní remise není u tohoto typu léčby popisována.

Problémem evaluace efektu léčby je fakt, že nádorová tkáň, ovlivněná působením analogů či interferonu, může jevit fibrózní přestavbu. Proto i když zaznamenáme klinickou či biochemickou responsi, velikost nádorových ložisek může zůstat nezměněna. Je otázka, jakým způsobem hodnotit komplexně responsi a skutečnou regresi viabilní nádorové tkáně?
K orientaci v problému může napomoci evaluace efektu léčby podle onkomarkerů:

1. S – chromogranin A: Je marker proliferace, dovoluje odhad změn velikosti nádorové masy. Zejména při vyšších hodnotách dovoluje odhad prognózy onemocnění. Koncentrace CgA je závislá na efektu léčby, lze jej využít v evaluaci léčebného účinku. Připouští se, že S-chromogranin A není jen „innocent bystander“, ale prorůstový faktor pro NET.
   
2. Neuron specifická enoláza: Je lokalizována v cytoplasmě. Reflektuje agresivitu růstu NET. Bývá zvýšena zejména u málo diferencovaných forem, v přítomnosti nekróz v nádoru, přičemž nekrózy se považují za charakteristiku vyšší malignity nádoru. Slouží též jako prediktor odpovědi na léčbu.
   
3. Endokrinní aktivita karcinoidů: V průběhu léčby je nutné monitorování 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIO), signalizující míru suprese endokrinní aktivity nádoru.

Při hodnocení je nutno vycházet ze skutečnosti, že jednotlivé markery charakterizují chování nádoru při léčbě poněkud z jiného úhlu. Z toho důvodu jsme nezaznamenali příliš vysokou korelaci mezi jednotlivými níže uvedenými markery. U 26 vyšetřených nemocných byl korelační koeficient S-chromograninu A pro hodnoty ≥100 ng/ml a neuron specifické enolázy r = 0,356 (p < 0,05).

Komplikace kolem léčby NET
1) Komplikace vyvolané léčbou:
Léčba analogy je dobře tolerována, vedlejší účinky nebývají klinicky závažné. V souboru 17 léčených jsme pozorovali ve
29,4% přechodné bolesti břicha a meteorismus, v 11,8% paradoxně průjmy, v 17,4% cholecystolitiáza, která vznikla do doby 24 měsíců od zahájení terapie. Tyto případy cholelitiázy byly asymptomatické. Porucha glukózové tolerance, hepatopatie a lokálně vzniklý granulom byly zaznamenány každý v 5,8%.
Interferon byl aplikován 4 nemocným (společně s aplikací analogů). Ve všech případech se objevil krátce trvající flu-like syndrom, který nemocní po několika dnech překonali. Jiné vážnější projevy intolerance jsme nepozorovali.



2) Projevy a komplikace karcinoidové nemoci:
a) Karcinoidová srdeční nemoc
b) Karcinoidová krize
c) Pellagra-like syndrom
d) Subileózní či ileózní stavy vyvolané růstem tumoru či fibroprodukcí v peritoneání dutině.

V našem souboru 17 léčených pacientů jsme v průběhu onemocnění pozorovali u 16 pacientů 23 různých symptomů a projevů komplikace karcinoidové nemoci, 1 pacientka je asymptomatická. V 50% (u 11 nemocných se objevil karcinoidový syndrom (KS). V různě intenzivních projevech. Nejčastější manifestací KS byl průjem, v sestupné frekvenci flush a tachykardie. Bronchokonstrikce byla v lehčí formě přítomna jen u případů karcinoidové krize.

Karcinoidová srdeční nemoc:
U prvního typu karcinoidové srdeční nemoci jde o kongestivní srdeční selhání vlivem nadměrné stimulace srdce serotoninem, transformujícím růstovým faktorem a dalšími vasoaktivním látkami produkovanými nádorem. Většinou nenalézáme na srdci žádné strukturální změny. Tento typ high-output srdečního selhání se vyskytuje u karcinoidového syndromu a špatně reaguje na antiarytmika. Ke zlepšení dochází po supresi uvedených látek, buď po chirurgické cytoredukci nebo po farmakologické supresi.
Druhý typ postižení představují metastázy v srdeční svalovině či perikardu, jež bývají drobné, jejich průkaz je intra vitam obtížný a mohou přispívat ke vzniku arytmií.
Třetí typ představuje chlopenní postižení, které je typické pro karcinoidový syndrom. Dochází k rozvoji fibrotických plaků na ventrikulární straně trikuspidální chlopně, méně často na pulmonální chlopni, vedoucí ke ztlušťování a retrakci chlopní. Na pulmonální chlopni je převažující lézí stenóza, kdežto na trikuspidální chlopni se rozvíjí insuficience. Klinicky se tento typ manifestuje progredující pravostrannou kongestivní srdeční slabostí, přičemž projevy pravostranné kardiální insuficience se mohou stát dominujícími projevy v symptomatologii karcinoidu. Komplikací ascitu může být spontánní bakteriální peritonitida. Riziko vzniku karcinoidové srdeční nemoci je vyšší u tumorů s výraznou nadprodukcí serotoninu a některých hormonálních peptidů. U takových pacientů je nutné nejméně 1 x za rok provádět echokardiografická vyšetření.
V našem souboru 17 léčených generalizovaných případů karcinoidů byly shledány 2 případy (11,7% u léčených generalizovaných případů) karcinoidového srdečního onemocnění.



Obr 1 Echokardiografický nález těžké trikuspidální insuficience s dilatací pravé síně a dilatací a hypertrofií pravé komory u karcinoidové srdeční nemoci

Karcinoidová krize:
Ke vzniku karcinoidové krize může dojít zcela spontánně, anebo může být vyprovokována stresem, anestézií, chemoterapií a manipulací s tumorem při chirurgickém výkonu. V našem souboru byla pozorována ve 3/11 případů karcinoidového syndromu, celkově u 3/16 symptomatických léčených osob.
Klinické projevy: extenzivní flush, bolesti břicha, velmi frekventní průjmy, tachykardie. Hodnoty krevního tlaku mohou být vyšší, častěji ale zaznamenáme hlubokou hypotenzi. Vyskytuje se i generalizovaný spasmus dýchacích cest. Přidružuje se porucha vě domí od lehké alterace až po kóma. Vlivem průjmů se
dostavuje dehydratace. Kaliová deplece může vést následně k poruchám střevní pasáže, srdečním arytmiím, svalové slabosti.
Současná léčebná strategie se opírá o aplikaci somatostatinových analogů. Součástí léčby je korekce dehydratace, vnitřního prostředí, úprava krevního tlaku a bronchokonstrikce. Rescue terapie zahrnuje i.v. aplikaci 50 µg krátkodobě působícího octreo-
tidu.
Prevence karcinoidové krize: octreotid lze aplikovat před operací karcinoidu jako prevence před vyprovokováním karcinoidové krize. Vlivem stresování nemocného anestézií, operačním výkonem, mechanickou manipulací s nádorem anebo též chemoterapií dochází k vyplavení biologicky aktivních substancí. V případě operace zahájíme 24-48 hodin před úvodem do anestézie subkutánní aplikaci octreotidu v dávce 125-250 µg každých 6-8 hodin. Před chemoterapií aplikujeme 250-500 µg octreotidu subkutánně 1-2 hodiny před zahájením chemoterapie.

Pellagra-like syndrom:
Pellagra-like syndrom vzniká v důsledku deplece niacinu (amid kyseliny nikotinové), neboť jeho prekurzor tryptofan je ve zvýšené míře spotřebováván nádorem, jde až o 60% tryptofanu, a je tumorem metabolizován na 5-hydroxyindoloctovou kyselinu. Amid kyseliny nikotinové je součástí nikotinamidadeninukleotidu NAD a nikotinamidadeninnukleotidfosfátu NADP. Niacin se nachází hojně v potravě, není klasickým vitaminem, neboť je zčásti syntetizován z tryptofanu.
Pellagra-like syndrom bývá v případě přítomnosti velké nádorové masy či mnohočetných jaterních metastáz, které utilizují velké množství tryptofanu. Projevy se označují jako 3D (diarrhoea, demence, dermatitida). Objevují se objevují změny na ústní a gastrointestinální sliznici, deprese, bolesti hlavy, únavnost, zmatenost až demence. Po delším průběhu se vytvářejí teleangiektazie a chronický erytém. Na akrálních částech těla vznikají hyperkeratózy a hyperpigmentace označované jako pelagroidní dermatitida. Dále může nastat porucha sekrece HCl a následně porucha absorpce vitaminu B12. Neléčený pelagra-like syndrom je velmi závažný, neboť dochází k dezintegraci celého energetického metabolismu. Pellagra-like syndrom nebývá vždy správně rozpoznáván a léčen, neboť průjem bývá přičítán projevům karcinoidu a kožní změny bývají hodnoceny jako chronické projevy flushe.
Syndrom se vyskytuje ve 2-6 % případech karcinoidu. V našem souboru se objevil u 54letého pacienta s pokročilým generalizovaným karcinoidem s karcinoidovou krizí.

Gastrointestinální projevy: Objevují se pocity nadýmání či bolesti. U osob léčených analogy jde o poměrně častou komplikaci zejména v úvodní fázi léčby. Může být problém odlišit obtíže vyvolané tumorem od těchto nežádoucích účinků. Při karcinoidu se mohou dostavit projevy subileózního až ileózního stavu. Ileus je mechanický, vyvolaný buď obstrukcí lumen tenkého střeva nádorem anebo strangulací střeva. Vzácněji se objeví infarzace střeva v důsledku strangulace mesenteriálního řečiště, která ovšem proběhne pod obrazem náhlé břišní příhody. Ta může být vzácně první manifestací dosud nepoznaného karcinoidu. Výše zmíněná spontánní bakteriální peritonitida, není-li léčena, vede ke smrti nemocného.

Další komplikace: V našem souboru šlo o jednotlivé případy (viz graf 3). Sporadicky byla zjištěna hyperkalcémie jako paraneoplastický syndrom (u maligního karcinoidu žaludku), syndrom horní duté žíly (inoperabilní karcinoid thymu; komplikace byla paliativně léčena zavedením stentu do v. cava superior).

Souhrn
Při paliativní léčbě pokročilých forem maligních karcinoidů analogy somatostatinu a interferonu, řeší terapeut mj. jednak problém správného hodnocení response na léčbu a jednak komplikace onemocnění. Tato evaluace je vodítkem k další korekci medikace. Dalším problémem jsou komplikace vzniklé během léčby. Ty jsou vyvolány možnými vedlejšími účinky analogů a interferonu. V naprosté většině případů je lze korigovat a nejsou důvodem k přerušení léčby. Závažnějšími se jeví komplikace vzniklé přirozeným vývojem onemocnění. Je uveden přehled a vlastní zkušenosti na souboru 39 nemocných dispenzarizovaných nemocných, zejména 17 pacientů léčených analogy a interferonem v průběhu let 1997 – 2005 na IV. Interní klinice VFN v Praze.