Princípy liečby lokálne pokročilého a metastatického karcinómu prsníka

Synopsis
Staging
Prognostické faktory
Neoadjuvantná systémová liečba lokálne pokročilého karcinómu prsníka
(LABC)
Endokrinná terapia metastatického karcinómu prsníka (MBC) a bisfosfonáty
Chemoterapia LABC a MBC
Biologická terapia MBC

Staging
Je známe, že 20-25 % pacientiek sa prezentuje s lokálne pokročilým karcinómom prsníka ( 1-3% tvorí inflamatórny karcinóm- IBC). S metastatickým karcinómom sa prezentuje 5-10 % chorých.
Lokálne pokročilý karcinóm prsníka (LABC) predstavuje heterogénnu
skupinu chorých; jestvuje až 40 možných kombinácií T, N kódov a subkódov. Sumárne ide o klinické štádia III A, III B, III C definované infiltráciou kože, hrudnej steny a prítomnosťou fixavaných lymfatických uzlín v axille.
Recidívy po limitovaných chirurgických zákrokov vždy predstavujú „signum mali ominis“ Riziko lokálnej recidívy je vyššie u mladších žien, u vaskulárnej invázie (krvnej/lymfatickej), G3 kódu, prítomnosti reziduálnych mikrokalcifikácií na mamograme. Riešením je „salvage mastectomy“.
V prípade recidív v oblasti hrudnej steny po mastektómii je možná ich excízia, resp. rádioterapia; vhodnejšie je použitie „extended fields“s následnou adjuvantnou chemoterapiou (CT). U ER+ pacientiek, osobitne po menopauze je vhodná adjuvantná hormónoterapia. Medián prežívania chorých s LABC je 2 roky.
U pacientiek IV. klinického štádia (MBC) je dôležité definovať dominantný typ metastáz. K diseminácii LABC dochádza s pravdepodobnosťou 70 % najčastejšie vnútri 2 rokov, pričom však dormantné metastázy sa môžu manifestovať dokonca po 30-ich rokoch. Najčastejšie sú metastázy do skeletu (30-40 %), pulmonálne metastázy sú prítomné u 20 % chorých, pleurálne u 8 % pacientiek, hepatálne metastázy sa zaznamenávajú u 5 % pacientiek a metastázy do CNS sa detekujú u 4 % chorých. Relatívne častá je súčasná diseminácia do nadobličiek; počas života sa však nedetekujú často. Vzácnejšie sú metastázy (MTS) do chorioidey a hypofýzy.
Tendenciou k multifokalite a bilateralite v prsníkoch, tiež k diseminácii do meningov a peritonea sa vyznačuje invazívny lobulárny karcinóm.

Prognózu chorých ovplyvňuje priaznivo dlhý bezrelapsový interval (DFI), expresia hormonálnych receptorov a prítomnosť „len“ kostných metastáz a metastáz v „mäkkých tkanivách“. Z hľadiska prognózy ide o choré s „nízkym“ rizikom; do tejto skupiny sa zaraďujú i choré bez rozsiahlych viscerálnych metastáz (limited visceral metastases).
Naopak skupina pacientiek intermediárnym/vysokým rizikom je charakterizovaná vysokou evolutivitou nádoru, prítomnosťou rozsiahlych viscerálnych metastáz, refraktérnosťou na endokrinnú terapiu (ER-, PR-).
MBC dnes predstavuje zriedkavo vyliečiteľnú, avšak chronicky liečiteľnú chorobu Medián prežívania od relapsu u chorých s karcinómom prsníka je v tab.1.
Tab.l Medián prežívania od relapsu u chorých s karcinómom prsníka
Miesto relapsu Medián prežívania
(mesiace)
lokálna recidíva 34
kostné MTS 20
pľúcne MTS 10-12
pečeňové MTS 2-6
mozgové MTS 3-6

Response rate(RR) sa pohybuje okolo 60 %, kompletných remisií (CR) je približne 20 %, 5 rokov prežíva 21 % chorých. Medián prežívania (MST) je 2 roky, median time to progression (MTP) je 8-20 mesiacov.
Závažné sú tzv. viscerálne krízy; ide o ,, lymphangoitis carcinomatosa, leptomenigeálne postihnutie, postihnutie hlavových nervov, mozgu a miechových koreňov. Pri použití rutínnych nádorových markerov (CA-15-3, CEAS, TPS), je potrebné obozretne interpretovať, tzv. „spike effect“ spôsobený uvoľnením s nádorom združených antigénov z tumorových buniek v priebehu efektívnej antineoplastickej liečby. Vzhľadom k heterogénnosti tohto ochorenia pre evaluáciu výsledkov liečby je potrebný dolhodobý follow-up s použitím parametrov ako TTP, interval bez progresie.

Prognostické faktory

Mutácie supresorových génov BRCA 1 a 2 na chromozómoch 17 a 13, resp. sú spojené s rizikom vzniku karcinómu prsníka a ovária u žien, u mužov s karcinómom prsníka a prostaty. Negatívnym prognostickým faktorom je overexpresia HER2/neu, aneuploidita, vysoké percento buniek v S-fáze bunkového cyklu, mutácia supresorového génu p53, cathepsin D. Popri imunohistochemickom vyšetrení je teda na mieste „fluorescence in site hybridization (FISH), prietoková cytometria, RT-PCR metóda.

Neoadjuvantná systémová liečba LABC

Výhodou neoadjuvantnej systémovej liečby je, že predstavuje test chemosenzitivity in vivo; dovoľuje to súčasne ev. cross-over k alternatívnemu režimu CT. Významný je downstaging, navodenie operability, včítane možnosti limitovaných zákrokov. Predpokladá sa účinok na možné mikrometastázy, vhodná je tiež kombinácia s rádioterapiou. K charakteristickám inoperability karcinómu prsníka patria: fixovaný tumor, fixavané axillárne lymfatické uzliny, postihnutie supraklavikulárnych/parasternálnych lymfatických uzlín, inflamatórny karcinóm (IBC). Niekedy, pri inoperabilnom karcinóme je v záujme lokálnej kontroly nádoru (fungating tumor) vhodná „toilet mastectomy“ Opačný postup, t.j. primárna RT a potom chirurgická exeréza je menej vhodný, hoci lokálna RT poskytuje dobrú paliáciu krvácajúcich a exulcerovaných tumorov. Lokálne nekontrolovaný tumor prsníka je pre ženu distresujúcou realitou; volí sa preto jeho odstránenie i pri metastatickom ochorení.
Nevýhodou je postrádanie pT a pN kódov (možné je však tatuatio na povrchu kože, použitie svoriek). Ťažšie sa hodnotia biologické charakteristiky nádoru a chirurg nezriedkavo ťažko identifikuje pôvodný novotvar. V systémovej liečbe sa uplatňujú popri štandardných režimoch CAF(cyklofosfamid + adriamycín + 5-fluorouracil), AC, CMF cyklofosfamid + metotrexát + 5-fluorouracil), taxány. RR neoadjuvantnej liečby je 80-90 % s percentom CR = 20-53 %. Aplikujú sa obvykle 4 cykly , resp. sa hodnotí maximálna nádorová odpoveď. U 10-15 % chorých sa potvrdí histopatologickým vyšetrením kompletná remisia; tieto choré majú dobrú prognózu.

Endokrinná terapia metastatického karcinómu prsníka a bisfosfonáty
Karcinóm prsníka je jedným z mála ochorení, ktoré významne reagujú na zmenu hormonálneho prostredia. Je to spôsobené prítomnosťou hormonálnych receptorov (HR) na povrchu jadrovej membrány nádorových buniek. V manažmente tohto ochorenia môžu byť účinné rôzne hormonálne manipulácie; znamená to, že mechanizmus odpovede je komplexný. Vysvetlením môže byť alterovaná senzitivita estrogénových receptorov (ER), stratou ER, alebo varírujúcou expresiou iných HR, ktoré nateraz nie sú plne identifikované.
Hormonálna terapia je dobre tolerovaná i u prestárlych pacientiek. Jej výsledkom je však skôr parciálna regresia nádorových manifestácií, nie kompletná remisia (CR), resp. vyliečenie. Jej efekt sa dostavuje za 2-3 mesiace; v prípade život ohrozujúcich, resp. distresujúcich situácií (hyperkalciémia, syndróm hornej dutej žily, kompresia miechy, patologické fraktúry) je nutné využiť možnosti RT, chirurgie i CT. Endokrinná terapia je veľmi cenná v liečbe pomaly progredujúcich kutánnych, uzlinových a kostných MTS. Iniciálna hormonálna liečba dosahuje RR u 30-40 % chorých; menej je účinná u premenopauzálnych žien, kým u prestárlych pacientiek dáva RR 70-80 %, pričom liečba sa aplikuje až do progresie ochorenia.
V 1. línii endokrinnej terapie sa uplatňujú popri tamoxifene (TMX) SERMs = selective estrogen receptor modifiers (raloxifen, toremifen); TMX javí duálnu aktivitu (agonista-antagonista). Má estrogén - stimulačný a zároveň estrogénblokujúci efekt, chráni teda choré pred komplikáciami prirodzenej/arteficiálnej menopauzy (pokles BMD => rozvoj osteoporózy, kardiovaskulárne ochorenia, atď. ).
Jeho tolerancia je dobrá, adverse events (AEs) sú zriedkavé (hot flushes, endometriálna hyperplázia–>vzácne endometriálny karcinóm, retinopatia).
Toremifen a raloxifen majú redukovaný agonistický účinok.
Čistým antiestrogénom je fulvestrant. Má vysokú afinitu k ER a vedie k „down regulation „ a k redukcii receptorov. Pacientky, ktoré sa stali rezistentné na TMX môžu odpovedať na fulvestrant a dosiahnuté remisie môžu trvať až 2 roky. Food and Drug Administration (FDA) schválila v 1. línii endokrinnej terapie MBC aplikáciu nesteroidných inhibítorov aromatáz (anastrozol, letrozol). Ak po pôvodnej liečebnej odpovedi na endokrinnú terapiu dôjde k progresii aplikuje sa 2. línia endokrinnej terapie (po TMX/SERMs nesteroidné inhibítory aromatáz – anastrozol, letrozol, resp.ireverzibilné steroidné inhibítory aromatáz (exemestan, formestan). Inhgibítory aromatáz potláčajú účinok periférnych aromatáz, ktoré sú dôležité pre tvorbu estradiolu z jeho prekurzorov syntetizovaných v kôre nadobličiek. Blokujú teda produkciu estrogénov v tkanivách iných než ovária a sú určené hlavne pre postmenopauzálne ženy. Nevýhodou formestanu je nutnosť parenterálnej aplikácie 2-krát týždenne, kým exemestan sa podáva p.o. Nesteroidné inhibítory aromatáz (letrozol, anastrozol) majú efektívnu antiestrogénovú aktivitu a priaznivý profil toxicity (nižšia incidencia trombembolických príhod, vaginálneho krvácania, nižší výskyt edémov). Sú schopné inhibovať 97-99 % aktivity tohto enzýmu, sú teda vysoko efektívne. Po exemestane sa pozorovali určité „androgenrelated side effects“ V rámci additívnej liečby v 2. línii možno použiť gestagény (progestíny) – medroxyprogesteron acetát (200 mg 3-krát denne p.o.) a megestrol acetát (2-krát denne 80 mg p.o.). AEs spočívajú v retencii vody, vo vzostupe hmotnosti, depresii, Cushingoidnom vzhľade; výhodou je lepší well-being a apetít.
Liečebná odpoveď sa zaznamenáva približne po 12 týždňoch (2-4 mesiace).
Response rate = 34-42 %, medián času k progresii = 4,7-5,6 mesiacov.
Pomocou androgénov možno vynútiť dodatočnú hormonálnu odpoveď.
Predstaviteľom je Deca-durabolin, depotný preparát, ktorý má však nežiadúce účinky (hlbší hlas, stimulácia ochlpenia, vyššie libido).
LHRH agonisty sa uplatňujú u premenopauzálnych žien s cieľom kompletného potlačenia tvorby estrogénov, ktoré je však reverzibilné. Aplikuje sa obvykle depotný goserelin 3,6 mg s.c. každé 4 týždne, resp. 10,8 mg s.s. každé 3 mesiace.
Vyššia RR sa dosahuje ich kombináciou s TMX, resp. s nastrozolom/letrozolom.
Kortikosteroidy (prednizolon) v nízkych dávkach môžu priniesť chorým s MBC úľavu. Celkovo je RR na endokrinnú terapiu (ET) 30 %; u chorých s ER+ je to však 50-60 %. Ak po liečebnej odpovedi došlo k progrtesii ochorenia (PD), je RR pri 2. línii ET 25 % a pri 3. línii 10-15 %.
Dôležitá je tzv.„flare response“; ide o dočasné zhoršenie príznakov choroby počas prvých týždňov – mesiacov liečby. Tento „tumor flare“ sa manifestuje zväčšením nádoru a lentikulárnych metastáz, erytémom kožných lézií, vzostupom hepatálnych testov a nádorových markerov (CA 15-3, CEA, TPS), hyperkalciémiou, difúznym vychytávaním osteotrópnych rádiofarmák („zhoršenie“ nálezu scintigrafie skeletu).
Dočasné zhoršenie hore uvedených príznakov choroby v prvých týždňoch až mesiacoch liečby umožnuje predikciu dobrej nádorovej odpovede a klinického benefitu v budúcnosti.
Je známe, že adjuvantná systémová terapia u vysokorizikových pacientiek vedie k poklesu incidencie osseálnych metastáz. Napriek tomu je kostná diseminácia najčastejším druhom metastáz u karcinómu prsníka. Je sprostredkovaná cytokínmiosteoclast activating factor (OAF). Klinicky sa kostné metastázy prejavujú bolesťou, vznikom patologických fraktúr, kompresiou miechy a hyperkalciémiou. Úľava až hojenie kostných metastáz nastáva po rádioterapii ( 10 x 3 Gy, resp. 5 x 4 Gy), aplikácii rádiofarmák (89Sr metastron; Samárium 153). Úloha paliatívnej RT u pokročilého karcinómu prsníka je v tab.2.

Tab. 2
Úloha paliatívnej RT u pokročilého karcinómu prsníka

Lokoregionálna kontrola ochorenia
voluminózny tumor prsníka
„tumor fungation“
zväčšené supraklavikulárne/parasternálne lymfatické uzliny
postihnutie plexus brachialis
tumor mediastína
recidíva na hrudnej stene po chirurgickej liečbe

Paliácia metastatickej choroby
osseálne MTS
kompresia miechy
krvácanie/bolestivé kožné MTS
chorioidálne MTS
cerebrálne MTS

RT vzácne použita
v minulosti ožiarené lézie
hepatálne MTS/ascites
pulmonálne MTS/výpotok
infiltrácia kostnej drene
krátka očakávateľnosť života (< 4 týždne)

Podstatný prínos znamená zavedenie bisfosfonátov do praxe; ide o deriváty kyseliny fosforečnej, kde centrálny atóm kyslíka je nahradený uhlíkom – molekula sa stáva rezistentnou voči kostnej fosfatáze. Súčasne dochádza k redukcii zrelých osteoklastov a ich prekurzorov apoptózou. Liečebný efekt bisfosfonátov je sprevádzaný ústupom bolesti. Z bisfosfonátov sa najčastejšie používa i.v. pamidronát, p.o. klodronát. Novšie bisfosfonáty zoledronát a ibadronát sú účinnejšie a majú efekt aj u zmiešaných a čistých osteoplastických metastáz. The Yorkshire Cancer Group (YCRC) navrhuje „pre-emptivne“použitie bisfosfonátov (Tab. 3)

Tab. 3
Použitie bisfosfonátov u Ca mammae s osseálnymi MTS; skórovací systém k selekcii chorých, ktorí môžu benefitovať z dlhodobého podávania bisfosfonátov

Rozsah choroby Skóre
len kosť (dreň) 3
kosť a mäkké tkanivá 2
kosť a viscerálne MTS 1
Kostná morbidita
predchádzajúca kostná príhoda a/alebo bolesť 3
kostná bolesť 2
asymptomatický priebeh 1
ECOG PS
1,2 3
0,3 2
4 1
Doterajšia liečba
chemo/endokrinná rezistencia 2
potenciálna endokrinná senzitivita 1
Priaznivé prognostické faktory
DFI > 3 roky 1
ante – menopausim 1
duktálny karcinóm G1/2, resp lobulárny karcinóm 1
kostné MTS pri prvej prezentácii 1
Interpretácia:
>11 najvyššia priorita pre dlhodobú liečbu bisfosfonátmi
7-11 stredná priorita
<7 nízka priorita

Chemoterapia lokálne pokročilého a metastatického karcinómu prsníka
Pri systémovej chemoterapii pokročilého ochorenia možno efekt pozorovať behom niekoľkých málo týždňov ( po 2 až 3 cykloch CT), pričom existuje korelácia medzi vzácnou CR a dĺžkou MST; hlavný benefit však spočíva v zlepšľení kvality života (QoL).
Pri systémovej liečbe LABC sa vďaka použitiu klasických režimov CT (CAF, AC, CMFVP - CMF + vinkristín + prednizon, CMF) dosahuje RR=80-90 % (CR = 20-53 %, parciálne remisie (PR) PR = 37-50 %). Pomocou sólo paklitaxelu sa dosahuje RR, ktorá je rovnaká ako pri aplikácii režimu CAF. Z tohto dôvodu sa dáva prednosť režimu AT adriamycín+taxol) pred režimom AC (4 cykly). Kontrolná mamografia by sa mala vykonať najskôr 3 týždne po poslednom cykle
chemoterapie, pretože účinok CT doznieva podobne ako po rádioterapaii (RT).
Reziduálna masa na mamograme/ultrasonograme nemusí nutne znamenať prítomnosť viabilného nádorového tkaniva (pozor však na reziduálne mikrokalcifikácie). Výsledky multimodálnej liečby LABC (CT±RT) a operácie sú závislé na klinickom štádiu ochorenia.
5-ročné prežívanie pri štádiu IIIA = 84 %
5-ročné prežívanie pri štádiu IIIB = 44 %
5-ročné prežívanie pri IBC (T4d) = 35-50 %.
Po mastektómii nasleduje RT (hrudná stena + regionálne lymfatické uzliny – 50-60 Gy) , osobitne u nádorov > 5 cm a 4 a viac pozitívnymi lymfatickými uzlinami v axille. Zrejmý je pokles incidencie lokoregionálnych recidív, ovšem bez vplyvu na prežívanie chorých. Ak je nález po primárnej chemoterapii inoperabilný, aplikuje sa RT, potom nasleduje operácia.
Otázku vysokodávkovanej chemoterapie (HDCT) riešili viaceré štúdie. Princípom je snaha o prekonanie časti chemorezistencie u tohto chemoresponzívneho novotvaru, pričom sa očakáva „dose - response correlation“ . Predpokladá sa navyše eradikácia subklinických metastáz. V holandskej štúdii HDCT sa 885 žien s Ca mammae II. a III. klinického štádia s postihnutím 4 a viac lymfatických uzlín podrobilo 5 cyklom CT FEC (5-flurouracil + epirubicín + cyklofosfamid) + RT + TMX vs 4 cykly FEC s prechodom na HD cyklofosfamid, thiotepa, karboplatina s “peripheral blood stem cell support“ (PBSCS) + RT + TMX. Zaznamenalo sa zlepšenie bezrelapsového prežívania (RFS) o viac než 10 %.
V štúdii Cancer Leukemia Group B (CALGB) sa 783 pacientiek II. a III. klinického štádia s postihnutím viac než 10 lymfatických uzlín po adjuvantnej CT CAF podrobilo konsolidačnej HDCT s cyklofosfamidom, cisplatinou a karmustínom (BCNU). Zaznamenal sa pokles frekvencie relapsov o viac než 30 %. – ročná miera prežívania bola 68 % vs 64 %u chorých, ktoré dostávali tie isté cytostatiká v intermediárnych dávkach. Nerandomizované štúdie s HDCT + PBSCS zaznamenali DFS 70 % , pričom historické kontroly s konvenčnými dávkami cytostatík poskytovali 5-ročný DFS len v 30 %. Pri rozsiahlej osseálnej diseminácii možno s paliatívnym zámerom aplikovať „hemibody radiation (6-7 Gy na horné torzo a a 8 Gy na dolné torzo).
Pri systémovej liečbe MBC chorých refraktérnych na endokrinnú terapiu (pacientky s nízkym rizikom) je indikovaná CT (CAF, novogeneračné cytostatiká). U chorých s intermediárnym/vysokým rizikom sa aplikuje CT CAF, účinný je tiež vinorelbin, osobitne u hepatálnych metastáz (metabolizuje sa v pečeni). FDA schválila docetaxel u antracyklín/paklitaxel rezistentnej choroby (RR = 41%).
Capecitabín dáva RR = 10-20 %. FDA rovnako schválila kombináciu capecitabín+docetaxel po zlyhaní antracyklínov. FDA tiež schválila monoklónovú humanizovanú protilátku voči HER2/neu onkoproteínu (trastuzumab) ako single agens v 2. 3. línii liečby. Vhodná je kombinácia s paklitaxelom v 1. línii, nie však antracyklínom (kardiotoxicita), hlavne u viscerálnych metastáz. Capecitabín funguje i po antracyklínoch a taxánoch. Dôležité je sledovať clearance creatinínu – ak klesne pod 30 ml/min., capecitabín je potrebné vysadiť. Pri lentikulárnych metastázach je efektívny miltefosin. Vysokú účinnosť a priaznivý profil toxicity má kombinácia paklitaxel + gemcitabín.
Randomizovaný triál u 469 žien s MBC liečených trastuzumabom (TZM) + CT vs samotnou CT ukázal RR 45 % vs 29 %. Pridanie TZM vykazovalo najvyšší benefit v kombinácii s paklitaxelom. Istým problémom je kardiotoxicita paklitaxelu; v kombinácii s doxorubicínom je incidencia kardiotoxicity 18-21 %., čo je neúnosné. Za kardiotoxicitu paklitaxelu je zodpovedný polyoxyl – 35 castor oil (Cremophor EL). Ostáva v kombinácii s doxorubicínom redukovať kumulatívnu dávku na 240 mg/m2, resp. použiť docetaxel. Využiť možno tiež nižšiu kardiotoxicitu epirubicínu a mitoxantronu. Plné oprávnenie má pegylovaný lipozómový doxorubicín, kde možno dosiahnuť kumulatívnu dávku viac než 500 mg/m2. Zaujímavá je kombinácia vinorelbin+gemcitabín dávajúca RR vyššiu než sólo taxán.
Pri lentikulárnych metastázach Ca mamae sa uplatňuje 6 % miltefosin solutio (hexadecylfosfocholín). Aplikuje sa dlhodobo až 8 týždňov 1-2 x denne; účinkuje na bunkovú membránu (inhibícia väzby - EGF na receptory membrány). Pri hodnotení liečebnej odpovede je potrebná trpezlivosť v závislosti na dominantnom type metastáz. Medián času k odpovedi je nasledovný

• kožné a lymfatické MTS 1 – 1,5 mesiaca
• pulmonálne MTS 1,5 – 2 mesiace
• 
  
• hepatálne MTS 3 – 4 mesiace
• 
  
• osseálne MTS 4 – 5 mesiacov

Práce prezentované na mítingu ASCO 2003 ukázali, že kombinácia
gemcitabín+epirubicín+ paklitaxel vs FEC dávala podobnú liečebnú odpoved (nesignifinkantne vyššia RR); pri 1. režime sa zaznamenala vyššia toxicita (G3,4).
Porovnávala sa tiež sekvenčná monoterapia (doxorubicín - DOX nasledovaný docetaxelom) vs konkomitantné podávanie doxorubicínu a docetaxelu; nie je tu skrížená reistencia, prekrývajúca sa toxicita je minimálna.
Konštatovalo sa, že sekvenčná monoterapia ostáva v platnosti pre MBC.
Jednoznačne sa ukázalo, že sekvenčná liečba dáva rovnaké (lepšie !?) výsledky než konkomitantná terapia a nižšia je toxicita. Porovnanie konkomitantného podávania taxánu a antracyklínu, vs capecitabín s taxánom, resp. pred taxánom neukázalo signifikantné rozdiely v účinnosti. Z novších agens sa dostal gemcitabín do 1.línie a TZM funguje v trojkombinácii u HER2/neu pozitívnych MBC. Pozorovala sa účinnosť kombinácie gefitinib a antitubulínového agens.
Zvažovala sa tiež relatívna účinnosť predoperačnej a postoperačnej CT v rámci primárnej systémovej liečby voluminóznych a lokálne pokročilých karcinómov prsníka z aspektu ich vplyvu na DFS a OS. NSABP triál B-18 nenašiel žiadny rozdiel pri aplikovaní predoperačnej a postoperačnej primárnej systémovej chemoterapie (OS, DFS). Išlo o súbor 1253 pacientiek T0-T3, N0-N1. V jednom ramene sa po chirurgickej exeréze aplikovali 4 cykly režimu AC; v druhom ramene choré dostali 4 cykly CT AC s následnou chirurgickou exerézou. Úspešná predoperačná CT zmenšuje rozsah operácie, počas ktorej sa nájde menej pozitívnych uzlín, nezriedkavo umožňuje breast conserving surgery (BCS). Percento patologických CR (pCR) bolo až 36 %, pričom jedine pCR je východiskom pre dlhodobý DFS a OS. Celková RR = 80 %. Zdá sa, že pacientky mladšie než 50 rokov viac profitujú z predoperačnej CT, kým choré staršie než 50 rokov zasa viac benefitujú z postoperačnej chemoterapie. Dôvod rozdielov ostáva v rovine špekulácii.
Viac lokálnych recidív sa vyskytlo u chorých kde bola plánovaná mastektómia (15,9 %) než u pacientiek, kde sa rátalo s lumpektómiou (9,9 %) po 9-ročnom follow-up.
Porovnávala sa tiež účinnosť monoterapie paklitaxelom a docetaxelom. Výsledky liečby (RR = 25 % vs 32 %) a follow-up (TTP, OS) hovorili v prospech docetaxelu - (DOC); vyššia však bola toxicita DOC (G3, G4). Kombinácia taxánov s antracyklínmi sa aplikuje buď sekvenčne, resp. v dose dense usporiadaní; taxány sú účinné i u antracyklín-rezistentnej choroby nie je objasnená priorita jedného z postupov. Nie je doriešená otázka či taxán má byť podávaný konkurenčne s antracyklonim, v dose-dense fashion, resp. sekvenčne. Z aspektu p CR skupina GEPARDUO ukázala, že štandardná sekvenčná chemoterapia AC-DOC (adriamycín + cyklofosfamid-DOC) je lepšia než dose dense A DOC. Zistilo sa, že paklitaxel (PAC) podávaný weekly je opäť hľadiska pCR efektívnejší než aplikácia PAC q 3 týždne (pCR 28 % vs 13,7 % ).
To isté platí pre weekly paklitaxel + CBDCA (karboplatina) + TZM u HER2/neu pozitívnych pacientiek; zrejmý je lepší“ therapeutic window“.
Významnú aktivitu javí kombinácia taxánov s cisplatinou/karboplatinou. TZM zasa vykazuje synergizmus s režimom CDDP (cisplatina) /CBDCA + DOC; problémom je kardiotoxicita kombinácie. Režim CDDP + DOC a režim CDDP + DOC + TZM aplikované v 3-týždňových intervaloch vykazovali pCR v prsníku v 20 % a v axille 16 %. Weekly režim CBDCA + DOC poskytoval v prsníku pCR u 27 % chorých, v axille pCR obnášal 20 %. Pri aplikácii kombinácie CCDP + paklitaxel (približne rovnaká RR) je vhodné využiť cirkadiánny rytmus (paklitaxel 8.00, CDPP 18. 00); výsledky CDDP + paklitaxel vs režim FAC nie sú signifikantne odlišné.
Účinné sú kombinácie DOC + VNR (vinorelbin) + TZM a gemcitabín + epirubícín + DOC; prijateľný je i profil toxicity. Nie je jasné, či taxány a antracyklíny sú efektívnejšie v kombináci/sekvenčne/dose-dense fashion. K týmto sa odporúča pridať TZM a CDDP. Epirubicín + taxán je rovnako vhodný a účinný ako kombinácia DOX + DOC.
Z uvedeného vyplýva, že optimálny režim ostáva definovať. Možno konštatovať, že novšie cytostatiká sú integrované v novších CT režimoch neoadjuvantnej liečby. Pridanie DOC k AC →signifikantný vzostup klinických kompletných remisií (cCR), pCR, počtu negatívnych uzlín počas operácie; z neantracyklínových režimov sa uplatňuje kombinácia VNR+TZM u HER2/neu „amplified breast cancer“).
Ostávajú však stále početné neobjasnené otázky:

• Monoterapia vs kombinácia cytostatík? _
• 
  
• Ktorá kombinácia CT?
• 
  
• Konkurentná alebo sekvenčná CT??
• 
  
• Sú kombinované režimy vhodnejšie pre pacientky s viscerálnymi alebo soft tissue metastázami?
• 
  
• Sú kombinované režimy CT vhodnejšie pre choré s agresívnym
  molekulovým fenotypom?
• 
  
• Ide o výzvy čakajúce na odpoved´.

Biologická terapia metastatického karcinómu prsníka
HER2/neu overexpresia prítomná u 25-30 % chorých s MBC je obvykle spojená s relatívnou rezistenciou na režimy založené na antracyklínoch a taxánoch. Humanizovaná monoklónová protilátka proti HER2/neu onkoproteínu bola schválená FDA v kombinácii ako liečba 1. línie a ako metóda voľby v 2. a v 3. línii liečby MBC. Simultánna aplikácia TZM a CT vedie k potenciácii účinku CT prejavujúceho sa vyššou RR, dlhším TTP a celkovým prežívaním (OS). Porovnanie weekly paklitaxelu + TZM vs sólo paklitaxel vyznelo v prospech kombinácie (lepší medián OS). Rovnako kombinácia weekly VNR+TZM v 1. línii i u predliečených pacientiek poskytovala vyššiu RR.
TZM sa obvykle dobre toleruje, v kombinácii s antracyklínmi však hrozí kardiotoxicita, preto sa táto kombinácia obvykle nepoužíva.
Pacientky s ER- fenotypom sú oveľa citlivejšie na inhibítory EGF receptorov tyrozínkinázy; to isté platí pre ER+ nádory rezistentné na TMX. Uplatňuje sa tu preto gefitinib (ZD 1839). ECOG v štúdiach P II overuje efektívnosť kombinácii anastrozol+gefitinib a fulvestrant (inhibítor transkripčných faktorov) +gefitinib u chorých s ER+/PR+ MBC.
Z inhibítorov angiogenézy sú perspektívne tzv. matrix metalloproteinase inhibitors (MMs); ide o skupinu enzýmov lokalizovaných v osteoklastoch, osteoblastoch, strómových bunkách zodpovedných za degradáciu a remodeláciu extracelulárnej matrix (kritický proces pre disemináciu nádorov – marimastat p.o. + AC).
V skupine anti – VEGF (vascular endothelial growth factor) sa môžu uplatniť tecogalan, anti-integrínové protilátky, thalidomid = inhibítor endotelovej proliferácie. Overuje sa kombinácia capecitabín + bevacizumab (monoklónová protilátka proti VEGF). Z inhibítorov EGFRs sa popri TZM overuje účinnosť hore uvedeného gefitinibu, cetuximabu a lapatinibu.
Much work remains to be done in this exciting area.

Literatúra

1. Baselga, J.: Advanced breast cancer. 72-97. In: American Society of Clinical Oncology, May 31-june 3, 2003,Chicago, Illinois
   
2. Bonadonna, G., Hortobagyi, G.N., Gianni, A.M.: Textbook of breast cancer. A clinical guide to therapy. Martin Dunitz Ltd, London, 1997, 359 pgs.
3. Buchholz, T.A.: Radiation therapy for locally advanced breast cancer. s.58-62. In: Perry, M. C. : American Society of Clinical Oncology 2004, 40th Annual Meeting
4. Cassidy, J.,Bissett, D., Roy A. J. Spence OBE: Oxford handbook of oncology. Oxford University Press, Oxford, 2002, 698 pgs.
5. Fountzilas, G.,Kalofonos, H. P. ,Dafni, U. et al: Paclitaxel and epirubicin versus Paclitaxel and carboplatin as first – line chemotherapy in patients with advanced
   Breast cancer. A phase III study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann. Oncol., 15:1517-1526, 2004
6. Govindan, R., Acquette, M.A.: The Washington manual of oncology. Lippincott
   Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002, 588 pgs.
7. Green, M.C. et al: Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.,21:35a,2002 (Abstract 135)
8. Harris, J.R.,Lippmann, M.E., Morrow M. et al.:Disease of breast. 2nd ed.
   Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000
9. Hoskins, P., Makin, W. : Oncology for palliative medicine. Oxford University Press, Oxford, 2004, 379 pgs.
10. Hutcheon, A. W., Heys, S.D.: Primary systemic chemotherapy of large and locally advanced breast cancer. s.63-79. In: American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book, 40th Annual Meeting, Alexandria, VA
11. Chan, S., Davidson, N., Juozityte, G. et al : Phase III trial of liposomal doxorubicin
    and cyclophosphamide as first – line therapy for metastatic breast cancer. Ann. Oncol., 15: 1527-1534, 2004
12. Jurga, Ľ. a kol. : Klinická onkológia a rádioterapia. SAP, Bratislava, 2000, 1036 s.
    
13. Nabholtz, J.M.,Tonkin, K., Reese, D.M., Aapro, M.S.,Buzdar, A.U.: Breast cancer management. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003, 624 pgs.
14. Pazdur, R.,Coia, L.R., Hoskins, W.J., Wagman, L.D.: Cancer management. A multidisciplinary approach. Sixth Edition, PRR Inc, Melville, NY,2002, 974 pgs.
15. Pegram, M.D.: Breast cancer: Integration of newer agents into the neoadjuvant
    setting. s.80-84. In: American Society of Clinical Oncology 2004, Educational Book, 40th Annual Meeting, Alexandria, VA
    
16. Perry M. C. : American Society of Clinical Oncology, 2004, Educational Book, 40th Annual Meeting, Alexandria, VA
    
17. Pockaj, B.A., Gray, R.J. : Surgical management of locally advanced breast cancer. s.85-91. In: American Society of Clinical Oncology 2004, Educational Book, 40th Annual Meeting, Alexandria, VA
    
18. Silva, O.E., Zurrida, S.: Breast cancer. A practical guide. Elsevier, Amsterdam 2000, 518 pgs.
19. Skeel, R.T.: Handbook of cancer chemotherapy. Sixth Edition. Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 2002, 588 pgs.