Primární řasinka ve vztahu k buněčnému cyklu zdravých a nádorových buněk.

Úvod

Primární řasinka je sensorická buněčná organela, která se vyskytuje na povrchu většiny lidských buněk (s výjimkou například – buněk hematopoetických či hepatocytů), vždy právě v jednom exempláři. Primární řasinky jsou nepohyblivé. Jedinou výjimkou jsou pohyblivé primární řasinky primitivního uzlu savčího embrya. Primární řasinky byly prokázány na buňkách diferencovaných i embryonálních, včetně buněk kmenových. V případě buněk epitelu se primární řasinka nachází vždy apikálně, v centru apikálního povrchu. Přítomnost primární řasinky na povrchu buňky je přechodná: vyskytuje se v klidové fázi G1 (G0) a na počátku S fáze buněčného cyklu, před vstupem nebo v průběhu G2 fáze buněčného cyklu je resorbována. Přesný okamžik, kdy dochází k rozpuštění primární řasinky v průběhu buněčného cyklu, záleží na typu buněk: některé typy buněk resorbují primární řasinku v S fázi, jiné typy buněk na přechodu G2/M fáze. Typicky je délka primárních řasinek i podíl buněk s primárními řasinkami v populaci větší ve statických buněčných populacích než v proliferujících buněčných populacích. V případě nepříznivých podmínek pro buňku, jako je hypoxie nebo hladovění, se délka primární řasinky prodlužuje. Bazálním tělískem primární řasinky je mateřská centriola.

Primární řasinka byla popsána ve druhé polovině 19. století postupně několika autory u různých typů buněk: Kowalevskym v roce 1867, Langerhansem v roce 1876, van Benedenem a nezávisle na něm Boverim v roce 1897 – a Zimmermannem v roce 1898. Kořen řasinky poprvé popsal Engelmann v roce 1880. Vzájemný reciproční vztah mezi přítomností primární řasinky na povrchu buňky a mitotickou aktivitou, který je doposud platný, byl navržen Henneguyem v roce 1898 a Lenhossékem v témže roce. Zimmermann jako první tuto organelu u savců včetně lidí popsal a pojmenoval – nazval ji centrální bičík (Zentralgeissel). Byl také první, kdo správně předpokládal její senzorickou funkci. Zimmermannovi správné závěry však byly brzo zapomenuty. Současný název primární řasinka pochází od amerického autora Sorokina z roku 1968, z období studia řasinkové buňky epitelu dýchacích cest elektronovým mikroskopem. U této buňky se nejprve vytváří jedna nepohyblivá řasinka (primární) a následně v průběhu diferenciace několik set pohyblivých řasinek (sekundárních). Z historického hlediska je zajímavé, že tato buněčná organela nebyla po dobu více než 100 let uváděna v učebnicích biologie, protože nebyla považována za důležitou. Na úrovni poznání optického mikroskopu byla považována za rudiment po pohyblivých řasinkách. V současné době je studium primární řasinky jednou z nejbouřlivěji se vyvíjejících oblastí buněčné biologie.

V primární řasince jsou přítomny receptory pro růstové faktory (EGFR, PDGFR), hormony (somatostatin), biologicky aktivní látky (serotonin), morfogeny, receptory mechanosensorické a chemosensorické. V primární řasince se vykytují signální dráhy Hedgehog a Wnt, včetně dráhy planárně buněčné polarity. U těch typů lidských buněk, které mají primární řasinku – tedy u naprosté většiny buněk, se signální dráhy Hedgehog a Wnt vyskytují výlučně právě jen v primární řasince.

Přesmyk (switch) centrioly na bazální tělísko primární řasinky

Po ukončení mitózy centrosom (obě centrioly a pericentriolární materiál) migruje k povrchu buňky, kde se mateřská centriola diferencuje v bazální tělísko, ze kterého vyrůstají mikrotubuly primární řasinky. Pouze zralá mateřská centriola může vytvořit primární řasinku. V průběhu celé ciliogeneze je mateřská centriola spojena s dceřinnou procentriolou, která je obvykle orientovaná kolmo k povrchu mateřské centrioly. Před zahájením mitózy jsou mikrotubuly primární řasinky rozpuštěny. Tím se uvolní mateřská centriola/bazální tělísko a centrosom se může přemístit k jádru buňky, aby mohla být zahájena mitóza.

Těsný vzájemný vztah mezi cyklem primární řasinky a buněčným cyklem je dán nejen strukturálně, tím že primární řasinka a centrosom se střídavě dělí o stejnou organelu – mateřskou centriolu/bazální tělísko, ale nově se ukazuje, že mají i některé společné regulační proteiny.

Ačkoliv se centriola může snadno transformovat na bazální tělísko primární řasinky a obráceně, doposud nebyly pozorovány buňky, které by měly současně primární řasinku a mitotické dělící vřeténko. Doposud známé podněty pro tvorbu primární řasinky působí formou dereprese, což znamená, že standardní stav (default) je aktivní tvorba primární řasinky.

Primární řasinka nádorových buněk

Přestože byla primární řasinka a inverzní vztah jejího výskytu k mitóze popsán již koncem 19. století, zvýšený zájem o výskyt primární řasinky u jednotlivých typů nádorů a přednádorových lézí se objevuje teprve v poslední době. Stoupá zejména zájem o úlohu primární řasinky v onkogenezi. Přestože se začínají objevovat první práce na toto téma, není u většiny typů nádorů a přednádorových lézí stav výskytu primární řasinky zatím znám.

Obecně nádorové buňky většinou nemají vytvořenu primární řasinku. U většiny nádorových buněk, jejichž normální prekurzorové buňky mají primární řasinku, se primární řasinka nevyskytuje v žádné části buněčného cyklu. Trvalá přítomnost centriol v blízkosti jádra může odstranit restrikce buněčného cyklu spojené s cyklem primární řasinky. Takovéto restrikce však nemohou být univerzální pro malignity savců, protože například hematopoetické buňky nebo hepatocyty primární řasinku nemají.

Závěr

Primární řasinka se vyskytuje u většiny typů zdravých lidských buněk a u buněk stromatu nádorů. U většiny nádorových buněk se primární řasinka nevyskytuje. Výjimkou jsou nádory, které jsou závislé na signální dráze Hedgehog a tím i na primární řasince, jako například bazocelulární karcinom kůže či meduloblastom. Primární řasinka je pozorována i u triple negativního karcinomu prsu. Geny a proteiny, které se podílejí na struktuře a funkci primární řasinky, mohou reprezentovat nový nadějný cíl protinádorové léčby.

Poděkování: Práce byla podpořena Studentským vysokoškolským projektem SVV 53251 a výzkumným záměrem MZO 00179906