Prevence (screening) karcinomu prsu vysoce rizikových žen – východiska, limitace, vyšetřovací protokol MOU.

V péči Masarykova onkologického ústavu je v současné době 97 nosiček BRCA mutace s diagnostikovaným karcinomem prsu (C50), 107 vysoce rizikových, negativně testovaných žen s diagnózou C50 a 46 zdravých nosiček BRCA mutace.
Retrospektivní zhodnocení a stanovení charakteristiky již diagnostikovaných hereditárních nádorů může sloužit jako východisko pro optimální nastavení účinného preventivního programu vysoce rizikových žen.
Soubor A 97 nosiček BRCA mutace s dg C50 (srovnán bude i soubor B žen vysoce rizikových s dg C50 ale negativně testovaných) :
62 (64%) nosiček mutace BRCA1, 35 (36%) mutace BRCA2. Průměrný věk v době diagnózy 44,5 roku, 18,5% bylo mladší 35 let, 34% mladší 40let, celkově 76% onemocnělo před 50 rokem věku. U 52 (53,6%) je vícečetná maligní diagnóza – 25x (25,8%) bilaterální C50 , 23x (23,7%) duplicita, 4x (4%) triplicita (9x bilaterální C50+duplicita, 3x bilaterální C50+triplicita).
Zhodnoceno bylo 96 tumorů ze 122, u 26 tumorů (23 pacientek, 3x C50bilat.) nebyl podrobnější záznam dostupný.
Velikost nádoru : T1 36% (T1a+b 4%, T1c 32%), T2 38%, T3 13,5%, T4 8,3%, celkově 60% T větší než T1, multicentrický Ca 7x, inflamatorní Ca 2x.
Histologie : duktální Ca 74x (77%), lobulární Ca 15x (15,6%), smíšený Ca 2x. Jinak poměrně vzácný medulární karcinom se vyskytl 14x (14,5%, 12x u mutace BRCA1, 2x u mutace BRCA2), 9x komedo Ca, 4x anaplastický Ca (2x BRCA1, 2x BRCA2). Nápadně málo se vyskytoval CIS – jen 2x.
Grade : G1 7 (7,3%), G2 22 (26,5%), G3 51 (61,5%), G4 3 (3,1%), celkově v 91% grade vyšší než G1.
N status : N0 47 (49%), N+ 49 (51%) – N1 38, N2 9, N3 2.
MG hodnocení tumoru : MG negativní 25x (26%), benigní (BIRAD 2) 7x (7,3%), pravděpodobně maligní (BIRAD 4) 19x (19,8%), maligní (BIRAD 5) 50x (52,1%). Z těchto maligních MG byl typický obraz scirhotického tumoru 22x (44%), méně typický uzel nebo infiltrát 29x (58%).
MG denzita žlázy : denzní (Tabár 4+5) 36x (37%), středně denzní (Tabár 1) 24x (25%), celkově v 62% denzní a středně denzní obraz žlázy. Nepravidelnosti žlázové struktury se vyskytly 33x (34,3%).
Hereditární formy tvoří asi 5-10% všech nádorů prsu. Pro karcinom prsu (a ovaria) jsou dnes známy dva hlavní geny - BRCA1 a BRCA2. Riziko sporadického karcinomu prsu u normální populace je asi 8%. Nosičky mutace BRCA1 jsou vystaveny riziku 60-85% vzniku karcinomu prsu a 20-40% vzniku karcinomu ovaria. Nosičky mutace BRCA2 mají obdobné riziko vzniku karcinomu prsu (60-85%), riziko vzniku karcinomu ovaria je 10-20%, mírně zvýšené je zde i riziko jiných nádorů (pankreas, tlusté střevo).
Riziko je celoživotní, od 25 do 85 let. Na rozdíl od běžné populace onemocní 50% nosiček mutace před 50 rokem věku. Je vyšší výskyt duplicit (i triplicit ) maligních diagnóz a vysoké riziko bilaterality karcinomu prsu – žena s již diagnostikovaným Ca prsu má 30-60%riziko vzniku druhostranného Ca do 5 let.
Mutace BRCA1/2 však podmiňují jen asi 50% hereditárních nádorů prsu. Menší skupinu pak tvoří nádory prsu jako součást familiárních syndromů (Cowden syndrom, Li-Fraumeni syndrom, Peutz-Jeghers syndrom). U ostatních se předpokládají jiné, netestované či zatím neznámé geny.
Negativní výsledek testování tedy nevylučuje hereditární formu nádoru, některé ženy nemohou být testované (nemocná příbuzná zemřela – začíná se od nemocné, při průkazu mutace se stejná hledá u příbuzných), některé ženy nechtějí být testované.
Do skupiny vysoce rizikových žen proto řadíme i ženy negativně testované a netestované se závažnou osobní či rodinnou anamnézou. Platí tato kriteria: a) osobní diagnóza karcinomu prsu (C50) pod 35 let, b) osobní diagnóza karcinomu ovaria (C56) pod 40 let, c) osobní diagnóza nebo příbuzná s diagnózou oboustranného C50, d) osobní diagnóza nebo příbuzná s diagnózou C50 a C56 současně, e) nejméně dvě příbuzné s diagnózou C50 a/nebo s C56, kdy aspoň jedna onemocněla mladší 50 let.

Speciální screeningové preventivní programy musí splňovat všechna specifika skupiny rizikových žen i specifika jejich nádorů. Z běžných mamografických screeningových programů (mamografie jednou za 2 roky, věková skupina 45 – 69 let) nemohou profitovat. Vytvoření kvalitního a účinného programu je obtížné, stýká se zde dohromady mnoho problémů.
Program musí být dlouhodobý – ženy jsou vystaveny celoživotnímu riziku od 25 do 80 let, sledování začíná minimálně 5 let (protokol MOU – 10 let) před věkem, kdy onemocněla nejmladší příbuzná. Sledují se tak ženy velmi mladé (v souboru 97 nosiček s dg C50 onemocnělo 34% mladší 40 let a celkově 76% mladší 50 let, průměrný věk byl 44,5 roku) , což vyvolává obtíže s výběrem vhodné vyšetřovací modality. Mamografie (MG) má v terénu denzní žlázy výrazně sníženou výpovědní hodnotu (sensitivita klesá až ke 30%, v našem souboru byl obraz denzní a středně denzní žlázy v 62% - 37% Tabár 4 a 5, 25% Tabár 1). Obrazy diagnostikovaných nádorů mnohdy vykazují atypické obrazy – ”benigní” vzhled ložisek s hladkou konturou (medulární karcinom), či nejasné ”mastopatické” infiltráty (smíšený a lobulární karcinom), ,jednoznačný obraz malignity se v souboru vyskytoval jen asi v 49%, pro denzní MG obraz nebyl karcinom detekován vůbec (MG s negativním výsledkem) ve 28%. Otázka je komplikována suspekcí vyšší vulnerability BRCA parenchymu vůči ionizujícímu záření (především mladých žen), je diskutována otázka případných indukovaných nádorů. MG ale jako jediná metoda ”vidí” mikrokalcifikace – ty se však i s nálezem CIS vyskytují u BRCA nádorů (především BRCA1) nápadně málo (rychlý růst nádorů přímo do invazivního stádia?).
Ultrazvuk (UZ) má v terénu denzní žlázy zřetelně vyšší výtěžnost v detekci ložiska. I zde však atypické formy nádorů podmiňují atypický ”benigní” obraz karcinomu – pro medulární karcinom typická homogenita, absence echostínu, hladká kontura podmíněná výrazným lymfocytárním lemem může zcela imitovat fibroadenom (který pro mladý věk podstatně typičtější). Problematické mohou být i hormonálně podmíněné změny – hormonálně aktivovaný mastopatický uzel může imitovat ložisko. ”Benigní” UZ obraz karcinomu se vyskytl asi ve 23%, absence detekce ložiska se však na rozdíl od prakticky nevyskytla.
Nebezpečí nad/podhodnocení nálezu se nevyhýbá ani třetí vyšetřovací modalitě – magnetické rezonanci (MR). MR je metoda s nejvyšším tkáňovým kontrastem. Podmínkou vyšetření prsní žlázy je však vyšetření kontrastní (aplikace paramagnetické kontrastní látky) – a to dynamické, s vyhodnocením charakteru křivky enhancement v čase, tedy hodnocení enhancement kvantitativní i kvalitativní, poskytuje tak informaci morfologickou i funkční - v mnoha případech teprve ta umožní správně zhodnotit a detekovat MG (i UZ) němé i benigně vyhlížející tumory. Především u mléčné žlázy mladších žen je však nebezpečí nadhodnocení fysiologického enhancement při kolísání hormonální hladiny během menstruačního cyklu. Výhodou je absence ionizujícího záření.
Žádná z vyšetřovacích modalit tedy není limitací. Je nutná vždy kombinace metod, metod rovnocenných, ne jen pomocných k MG. Naopak, ve skupině žen do 40 roků ustupuje MG do pozadí, vedoucí roli je nutno přenechat MR a UZ. Prevence vysoce rizikových žen je tak vlastně jedinou indikací primární MR diagnostiky.
Již publikované studie ukazují, že kombinace metod a zařazení MR jako pravidelné, ne jen doplňkové metody vykazuje výrazně lepší výsledky proti jen MG prevenci (MR+MG+UZ : N+ 16%, intervalový Ca 2% / jen MG : N+ 35%, intervalový Ca 25%).
Důležitou otázkou je časová frekvence kontrol. BRCA tumory (především BRCA1) jsou agresivní, rychle rostoucí (T1c 32%, T2 38%, celkově T2-T4 60%), mají vysoký grade (G3 61,5%, G2+G3+G4 91%), diagnóza často již s N+ (51%). Interval proto musí být výrazně kratší, než u MG screeningu běžné populace, spíše kratší než 1 rok. Protokol používaný i v MOU : a) UZ + klinické vyšetření po ½ roce + b) MG + MR jednou ročně (případně po ½ roce), u žen do 35-40 let MG jen jako úvodní k vyloučení mikrokalcifikací, každoročně jen MR.
Samozřejmě existují možnosti účinné prevence primární. Chemoprofylaxe (Tamoxifen) snižuje riziko karcinomu prsu až o 40% (je však riziko karcinomu endometria). Profylaktická adnexektomie o 50% a mastektomie v podstatě o 90-100%. Profylaktická subkutánní mastektomie je zásah radikální, přichází v úvahu spíše až po proběhlém mateřství, některé ženy na ni nepřistoupí vůbec. Je nutné si uvědomit současné riziko karcinomu ovaria, který má mortalitu vyšší než karcinom prsu. Dle publikovaných prací se v dlouhodobém přežití jeví nejvýhodnější kombinace profylaktické adnexektomie a intenzivní sekundární prevence karcinomu prsu.

Závěr : Pro sekundární prevenci karcinomu prsu u vysoce rizikových žen je nutný speciální program. Je nutná kombinace všech diagnostických modalit (MR, MG, UZ). MR a UZ jako metody rovnocenné s MG, u mladých žen naopak metody vedoucí – především MR.