Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Zhoubné gynekologické nádory
Téma: Gynekologické nádory
Číslo abstraktu: 108
Autoři: Doc. MUDr. Luboš Holubec (jr.), Ph.D., MBA; Prof. MUDr. Ondřej Topolčan, CSc.; MUDr. Vladimíra Arnetová; prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.
Úvod
Nádory ovarií lze zjednodušeně rozdělit na nádory epitelové (karcinomy) a nádory neepitelové (gonadostromální a germinální). Nádory epitelové představují přibližně 70-90% všech nádorů ovarií, nádory neepitelové 10-20%. Vzhledem k tomu, že u těchto nádorů se manifestní klinické příznaky vyskytují pozdě, je u přibližně 70% pacientek nádor detekován v pozdním stadiu. Možnosti časné detekce pomocí zobrazovacích metod jsou omezené jak pro primární diagnostiku tak pro follow up. Pomocný význam mají nádorové markery. Cílem studie bylo stanovit prediktivní význam nádorových markerů CA 125, CA 19-9, CA 72-4 a CEA u epitelových nádorů ovarií pro kontrolu chirurgické léčby a kontrolu chemoterapie (neoadjuvantní, adjuvantní a paliativní).
Metodika
Po dobu 5 let bylo sledováno 273 pacientek (medián věku 59 let). Primárně bylo radikálně operováno 178 pacientek. Předoperační neoadjuvantní chemoterapie byla indikována u 78 pacientek, pooperační adjuvantní chemoterapii podstoupilo 165 pacientek, paliativní chemoterapii (i opakovaně) celkem 191 pacientek.
U všech typů chemoterapie se jednalo o režim s platinovým derivátem. U těchto nemocných byl retrospektivně vyhodnocen prediktivní význam markerů CA 125, CA 19-9, CA 72-4 a CEA, které byly rutinně používány na našem onkologickém pracovišti. Byly porovnány hodnoty markerů stanovené před a po skončení chirurgické léčby a dále před a po skončení chemoterapie. Nádorové markery byly stanoveny následujícími metodami: CA 125 (IRMA, Immunotech, ČR), CA 19-9 and CA 72-4 (IRMA Cis Bio International, Francie) a CEA (IRMA, Immunotech, ČR).
Výsledky
Před radikálním operačním výkonem byl medián hodnot CA 125 = 165.6 kU/L, CA 19-9= 11.4 kU/L, CA 72-4= 7.1 ug/L a CEA = 0.9 ug/L. Po operaci byl medián hodnot CA 125 = 55.2 kU/L, CA 19-9=, CA 72-4= a CEA =. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.005). Před zahájením neoadjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 500.0 kU/L, CA 19-9= 6.7 kU/L, CA 72-4= 5.6 ug/L a CEA = 0.65 ug/L. Po skončení neoadjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 47.0 kU/L, CA 19-9= 14.7, CA 72-4= 3.0 a CEA = 1.2. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.002). Před zahájením adjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 112.0 kU/L, CA 19-9= 12.5 kU/L, CA 72-4= 5.7 ug/L a CEA = 1.0 ug/L. Po skončení adjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 10.8 kU/L, CA 19-9= 9.5, CA 72-4= 3.0 a CEA = 1.1. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.001) a CA 72-4 (p< 0.001). Před zahájením paliativní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 379.2 kU/L, CA 19-9= 13.1 kU/L, CA 72-4= 9.4 ug/L a CEA = 0.9 ug/L. Po skončení neoadjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 76.4 kU/L, CA 19-9= 91.5, CA 72-4= 4.0 a CEA = 1.0. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.001) a CA 72-4 (p< 0.04).
Diskuze
K prognostickým faktorům je řazen staging, který se určuje stanovením TNM klasifikace, respektive rozdělením do stadií dle FIGO, dále histologický typ nádoru, grading (stupeň diferenciace) a velikost reziduálního nádoru po operaci. Patologické předoperační hodnoty CA 125 jsou na základě výsledků mnoha prospektivních studií považovány za nezávislý nepříznivý prognostický faktor. V poslední době se ale na základě výsledků více studií také ukazuje, že monitorace hladin CA 125 v průběhu chemoterapie se jeví jako jeden z nejvýznamnějších indikátorů účinku chemoterapie a tím i prognózy. Zvýšené hodnoty CA 125 před zahájením chemoterapie, které neklesají či zůstávají stabilní po třetím cyklu chemoterapie, jsou vysoce nepříznivým prognostickým faktorem, a u většiny pacientek předznamenávají recidivu onemocnění v průběhu 12-24 měsíců. Naopak pokles hodnot CA 125 provázející chirurgické odstranění nádoru, či pokles hodnot při podávané chemoterapii (adjuvantní i paliativní) se ukázal jako nezávislý prognostický faktor přežití. Nádorový marker CA 125 je proto doporučován pro kontrolu účinku protinádorové terapie (chirurgické léčby i chemoterapie). Elevace CA 125 nad 35 IU/ml či nad dvojnásobek individuální hladiny (baseline value) v průběhu „salvage“ chemoterapie je spojena ve více než 90% případů s progresí nádorového onemocnění a svědčí o neúčinnosti podávané chemoterapie. Jak již bylo řečeno, je u epitelových nádorů ovarií markerem první volby mucinový antigen CA 125. Ostatní markery mají pouze doplňující význam. V rutinní klinické praxi se uplatňují zejména markery CA 19-9 a CA 72-4 a to zejména u mucinózních epitelových nádorů. Z dalších rutinně vyšetřovaných markerů byl ověřován význam CA 15-3 a cytokeratininů TPA a TPS. Nejvhodnějším z těchto markerů, který by v kombinaci s CA 125 mohl zpřesnit diagnostiku, prognózu a kontrolu terapie se zdá být marker TPS. Zde je však třeba počkat na výsledky prospektivních studií. Z experimentálních nádorových markerů se zdá, že užitečným markerem pro prognózu a follow up by mohlo být stanovení koncentrace inhibinů, pro kontrolu efektu terapie pak VEGF a markery apoptózy (stanovení markeru M30 a sledování fragmentace nukleozomů).
Závěr
Z výsledků studie jednoznačně vyplývá, že prediktivní význam pro kontrolu terapie má u epitelových nádorů ovarií marker CA 125, eventuelně CA 72-4 u mucinózních nádorů. Ostatní nádorové markery nemají u epitelových nádorů ovarií prediktivní význam.
Literatura
Nádory ovarií lze zjednodušeně rozdělit na nádory epitelové (karcinomy) a nádory neepitelové (gonadostromální a germinální). Nádory epitelové představují přibližně 70-90% všech nádorů ovarií, nádory neepitelové 10-20%. Vzhledem k tomu, že u těchto nádorů se manifestní klinické příznaky vyskytují pozdě, je u přibližně 70% pacientek nádor detekován v pozdním stadiu. Možnosti časné detekce pomocí zobrazovacích metod jsou omezené jak pro primární diagnostiku tak pro follow up. Pomocný význam mají nádorové markery. Cílem studie bylo stanovit prediktivní význam nádorových markerů CA 125, CA 19-9, CA 72-4 a CEA u epitelových nádorů ovarií pro kontrolu chirurgické léčby a kontrolu chemoterapie (neoadjuvantní, adjuvantní a paliativní).
Metodika
Po dobu 5 let bylo sledováno 273 pacientek (medián věku 59 let). Primárně bylo radikálně operováno 178 pacientek. Předoperační neoadjuvantní chemoterapie byla indikována u 78 pacientek, pooperační adjuvantní chemoterapii podstoupilo 165 pacientek, paliativní chemoterapii (i opakovaně) celkem 191 pacientek.
U všech typů chemoterapie se jednalo o režim s platinovým derivátem. U těchto nemocných byl retrospektivně vyhodnocen prediktivní význam markerů CA 125, CA 19-9, CA 72-4 a CEA, které byly rutinně používány na našem onkologickém pracovišti. Byly porovnány hodnoty markerů stanovené před a po skončení chirurgické léčby a dále před a po skončení chemoterapie. Nádorové markery byly stanoveny následujícími metodami: CA 125 (IRMA, Immunotech, ČR), CA 19-9 and CA 72-4 (IRMA Cis Bio International, Francie) a CEA (IRMA, Immunotech, ČR).
Výsledky
Před radikálním operačním výkonem byl medián hodnot CA 125 = 165.6 kU/L, CA 19-9= 11.4 kU/L, CA 72-4= 7.1 ug/L a CEA = 0.9 ug/L. Po operaci byl medián hodnot CA 125 = 55.2 kU/L, CA 19-9=, CA 72-4= a CEA =. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.005). Před zahájením neoadjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 500.0 kU/L, CA 19-9= 6.7 kU/L, CA 72-4= 5.6 ug/L a CEA = 0.65 ug/L. Po skončení neoadjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 47.0 kU/L, CA 19-9= 14.7, CA 72-4= 3.0 a CEA = 1.2. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.002). Před zahájením adjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 112.0 kU/L, CA 19-9= 12.5 kU/L, CA 72-4= 5.7 ug/L a CEA = 1.0 ug/L. Po skončení adjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 10.8 kU/L, CA 19-9= 9.5, CA 72-4= 3.0 a CEA = 1.1. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.001) a CA 72-4 (p< 0.001). Před zahájením paliativní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 379.2 kU/L, CA 19-9= 13.1 kU/L, CA 72-4= 9.4 ug/L a CEA = 0.9 ug/L. Po skončení neoadjuvantní chemoterapie byl medián hodnot CA 125 = 76.4 kU/L, CA 19-9= 91.5, CA 72-4= 4.0 a CEA = 1.0. Statisticky významný rozdíl v hodnotách jednotlivých markerů byl pozorován pouze u markeru CA 125 (p< 0.001) a CA 72-4 (p< 0.04).
Diskuze
K prognostickým faktorům je řazen staging, který se určuje stanovením TNM klasifikace, respektive rozdělením do stadií dle FIGO, dále histologický typ nádoru, grading (stupeň diferenciace) a velikost reziduálního nádoru po operaci. Patologické předoperační hodnoty CA 125 jsou na základě výsledků mnoha prospektivních studií považovány za nezávislý nepříznivý prognostický faktor. V poslední době se ale na základě výsledků více studií také ukazuje, že monitorace hladin CA 125 v průběhu chemoterapie se jeví jako jeden z nejvýznamnějších indikátorů účinku chemoterapie a tím i prognózy. Zvýšené hodnoty CA 125 před zahájením chemoterapie, které neklesají či zůstávají stabilní po třetím cyklu chemoterapie, jsou vysoce nepříznivým prognostickým faktorem, a u většiny pacientek předznamenávají recidivu onemocnění v průběhu 12-24 měsíců. Naopak pokles hodnot CA 125 provázející chirurgické odstranění nádoru, či pokles hodnot při podávané chemoterapii (adjuvantní i paliativní) se ukázal jako nezávislý prognostický faktor přežití. Nádorový marker CA 125 je proto doporučován pro kontrolu účinku protinádorové terapie (chirurgické léčby i chemoterapie). Elevace CA 125 nad 35 IU/ml či nad dvojnásobek individuální hladiny (baseline value) v průběhu „salvage“ chemoterapie je spojena ve více než 90% případů s progresí nádorového onemocnění a svědčí o neúčinnosti podávané chemoterapie. Jak již bylo řečeno, je u epitelových nádorů ovarií markerem první volby mucinový antigen CA 125. Ostatní markery mají pouze doplňující význam. V rutinní klinické praxi se uplatňují zejména markery CA 19-9 a CA 72-4 a to zejména u mucinózních epitelových nádorů. Z dalších rutinně vyšetřovaných markerů byl ověřován význam CA 15-3 a cytokeratininů TPA a TPS. Nejvhodnějším z těchto markerů, který by v kombinaci s CA 125 mohl zpřesnit diagnostiku, prognózu a kontrolu terapie se zdá být marker TPS. Zde je však třeba počkat na výsledky prospektivních studií. Z experimentálních nádorových markerů se zdá, že užitečným markerem pro prognózu a follow up by mohlo být stanovení koncentrace inhibinů, pro kontrolu efektu terapie pak VEGF a markery apoptózy (stanovení markeru M30 a sledování fragmentace nukleozomů).
Závěr
Z výsledků studie jednoznačně vyplývá, že prediktivní význam pro kontrolu terapie má u epitelových nádorů ovarií marker CA 125, eventuelně CA 72-4 u mucinózních nádorů. Ostatní nádorové markery nemají u epitelových nádorů ovarií prediktivní význam.
Literatura
- Bonfrer, JMG., Duffy, MJ., Radtke, M., Segurado, O.,Torre,GC.,
van Dalen A. et al. Tumor Markers in gynecological cancers: EGTM
recommendations. Anticancer Res1999,19, p.
2807-2810.
- Colakovic, S., Lukic, V., Mitrovic,L., Jelic, S., Susnjar, S.,
Marinkovic, J. Prognostic value of CA 125 kinetics and halflife in
advanced ovarian cancer. Int. J. Biol Markers2000, 15,
p.147-152.
- Eagle, K., Ledermann, JA. Tumor markers in ovarian
malignancies. Oncologist 1997,2, p.324-329.
- Fleisher, M., et al. Practice Gudelines and Recomendations for
Use of Tumor Markers in the Clinic. Laboratory Medicine Practice
Guidelines, 2002, 15, p.5-56.
- Holschneider, CH., Berek, JS. Ovarian cancer: epidemiology,
biology, and prognostic. Semin Surg Oncol, 2000, 19, p.
3-10.
- Kristensen, GB., Tropé, C. Epithelial ovarian carcinoma.
Lancet, 1997, 349, p.113-117.
- Markman, M. The role of CA-125 in the management of ovarian
cancer. Oncologist 1997, 2, p. 6-9.
- Menon, V., Jacobs, IJ. Tumor markers and screening. In:
Berek,JS., Hacker,NF., eds. Practical gynecologie oncology,
2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 2000, p. 89-90.
- NACB Practice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor
Markers in the Clinic. Laboratory Medicine Practice
Guidelines. 15, 2002, s.2-38. - Petignat,P., Joris,F.,Obrist,R. How CA125 is used in routine
clinical practice. Eur J.Cancer, 2000, 36,
p.1933-1937.
- Rusin,GJS. The clinical value of tumour markers in the
management of ovarian cancer. Ann Clin.Biochem., 1996, 33,
p. 284-289.
- Sevinc, A, Camci, C, Turk, HM. How to interpret serum CA 125
levels in patients with serosal involvement? A clinical dilemma.
Oncology. , 2003, 65(1), p.1-6.
- Schlippe, M., Rustin, Gj. Circulating tumor markers in ovarium
tumors. Forum (Genova) , 2000, 10, p.383-392.
- Skates, SJ., Menon, U., MacDonald, N., Rosenthal, AN., Oram,
DH., Knapp, RC., Jacobs, IJ. Calculation of the Risk of Ovarian
Cancer From Serial CA-125 Values for Preclinical Detection in
;Postmenopausal Women. J Clin Oncol., 2003, May 1521(10
Suppl),p.206-10.
- Sturgeon, CM. Tumor markers in the laboratory: closing the
guideline-practice gap. Clin Biochem. , 2001, 34, p.
353-359.
- Vaidya, ad., Curtin, JP. The follow-up of ovarian cancer.
Semin Oncol2003, Jun 30(3), p. 401-12.
- Van Dahlen, A., Favier, J., Baumgartner, L., Hasholzner, U., De
Bruijn, H., Dobbler, D., et al. Serum levels of CA 125 and
TPS during treatment of ovarian cancer. Anticancer Res, 2000, 20, p.5107-5108. - Urban, N., McIntosh, MW., Andersen, M., Karlan, BY. Ovarian ;cancer screening. Hematol Oncol Clin North Am. , 2003, Aug17(4), p.989-1005.
Datum přednesení příspěvku: 12. 5. 2005
