Prediktivní význam genů CCND1 a C-MYC u pacientek s trastuzumabem léčeným metastatickým karcinomem prsu.

U pacientek s karcinomem prsu je rutinně vyšetřováno několik biologických markerů, které pacientky člení do jednotlivých diagnostických skupin, určují prognózu a predikují účinnost zvoleného léčebného režimu. Mezi nejvýznamnější markery patří vyšetřování estrogenových a progesteronových receptorů a genu/proteinu Her-2/neu. Na základě pozitivity těchto markerů jsou pacientky léčeny hormonální terapií (ER+, PR+) a/nebo monoklonální protilátkou trastuzumab (Herceptin, Her-2/neu+). Gen Her-2/neu je v současné době jediným rutinně používaným genetickým markerem, který predikuje u karcinomu prsu účinnost cílené biologické léčby. Snahou je hledat další genetické markery, které by predikovaly účinnost léčebného režimu či pomohly určit prognózu onemocnění.

Pro naši studii jsme si vybrali onkogeny C-MYC a CCND1, jejichž aberace bývají u karcinomu prsu často nalézány. Byl vybrán soubor 103 pacientek s karcinomem prsu, které byly léčeny trastuzumabem v paliativním režimu, s námi již dříve vyšetřeným počtem kopií genu Her-2/neu, TOP2A a chromozomu 17. U těchto pacientek byly, na vzorcích nádoru odebraného při diagnóze, metodou FISH stanoveny počty kopií genů C-MYC a CCND1 a chromozomů 8 a 11, na kterých jsou tyto geny lokalizovány. Z Herceptinového registru byla získána zaslepená a anonymizovaná klinická data, ta byla korelována s našimi cytogenetickými výsledky.

Prozatímní výsledky ukazují, že existuje statisticky významná spojitost (p < 0,05) mezi zvýšeným počtem kopií genu CCND1 a pozitivitou hormonálních (estrogenových i progesteronových) receptorů, což potvrzuje několik již publikovaných studií. Zvýšený počet kopií genu CCND1 a C-MYC se vyskytuje častěji společně u Her-2/neu negativních pacientek. Zajímavé korelace byly nalezeny u pacientek, léčených antracykliny (n=78). Pacientky, které terapii zahrnující antracykliny neobdržely, mají významně vyšší overall survival (OS) i progression-free survival (PFS) od ukončení předléčby než pacientky, které léčbu obdržely v adjuvantní či paliativní terapii. Tento fakt lze vysvětlit kumulativní kardiotoxicitou antracyklinů, která se zvyšuje podáním Herceptinu v paliativním režimu. Další možnou příčinou jsou genetické či biologické změny nádoru po léčbě antracykliny (např. delece genu Her-2/neu či TOP2A). V případě, že jsou pacientky, léčené antracykliny a trastuzumabem v paliativní terapii (n=50), rozděleny do 2 skupin – na základě vyššího počtu kopií genu C-MYC a CCND1 (poměr počtu kopií genu:chromozomu ≥ 1,5) – je OS u těchto skupin značně odlišný. Pacientky, u nichž byl nalezen vyšší počet kopií genu C-MYC, resp. CCND1, mají statisticky významně (p = 0,02, resp. 0,04) vyšší OS než pacientky s fyziologickým počtem kopií těchto genů. Zdá se tedy, že je zvýšený počet kopií genů CCND1 i C-MYC významným pozitivním prediktivním markerem pro léčbu antracykliny u skupiny pacientek s karcinomem prsu, léčených Herceptinem v paliativní terapii.

Tato práce je podporována granty MSM6198959216 a IGA NS10286-3. Zvláštní poděkování patří všem spolupracujícím klinickým i laboratorním pracovištím a pacientům.