Prediktivní faktory léčebné odpovědi na anti-EGFR terapii u metastatického kolorektálního karcinomu.

   Objevení mutace v genu KRAS jako prediktoru rezistence k cílené terapii monoklonálními protilátkami zaměřenými proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) přineslo zásadní změnu do strategie léčby metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC). Současně ale upozornilo na neúplné znalosti klíčových signálních drah zodpovědných za proliferaci, diferenciaci, angiogenezi a metastazování nádorových buněk kolorektálního karcinomu, vůči kterým je navrhována cílená léčba. Snaha o nalezení vhodných prediktorů odpovědi na nákladnou cílenou léčbu a její individualizace „na míru“ konkrétnímu pacientovi se stala jedním z hlavních trendů současného výzkumu v onkologii.

   Mezi „pozitivní prediktory“ odpovědi na anti-EGFR protilátky (cetuximab a panitumumab) se řadí zvýšený počet kopií genu pro EGFR a hladina exprese mRNA dvou hlavních ligandů EGFR – epiregulinu a amphiregulinu. V obou případech se však jedná o předběžná data, která je nutné validovat na širším souboru pacientů. V klinické praxi se dosud nepoužívají.

   „Negativních prediktorů“ je známo více. Vychází z jednotlivých článků signálních kaskád vedoucích od EGFR k jádru buňky – tedy z kaskády RAS-RAF-MAP2K-ERK a z kaskády PI3K-AKT-mTOR. Mutace v genu KRAS je nejrozšířenější a jako jediná se používá v rutinní klinické praxi. Nachází se u 32-40 % kolorektálních karcinomů (většinou v kodonech 12 a 13) a je zodpovědná za trvalou aktivaci kinázy RAS vysílající stimulační signály k jádru bez ohledu na stav EGFR. Nicméně i po vyloučení této mutace (a tedy potvrzení nemutovaného genu KRAS – wild-type (wt) KRAS) odpoví na anti-EGFR terapii jen větší polovina pacientů. Hledají se tedy další prediktory s cílem léčbu více „personalizovat“. Mutace v genu BRAF (většinou V600E) se nachází u cca 15 % pacientů s CRC a je zodpovědná za horší prognózu onemocnění. Platí pravidlo, že mutace KRAS a BRAF jsou v případě mCRC vzájemně exkluzivní, tedy že přítomnost jedné mutace vylučuje přítomnost mutace druhé. Předléčení pacienti s mutací v genu BRAF na antiEGFR terapii neodpoví, výjimkou je léčba v rámci I. linie mCRC, kde byl určitý benefit přidání cetuximabu ke kombinované chemoterapii u daného souboru pacientů pozorován, nicméně se nejednalo o statisticky signifikantní data a v současnosti se čeká na výsledky dalších studií.

   V rámci druhé výše zmíněné signální kaskády PI3K-AKT-mTOR se pozornost zaměřuje na mutaci PI3K, která se nachází u cca 15-18% pacientů s mCRC. Tato mutace se vyskytuje ve 2 hlavních variantách – mutace v exonu 9 (60-65 % pacientů) a v exonu 20 (20-25 % pacientů). Častější mutace v exonu 9 je většinou asociována s mKRAS a tudíž nezávislý vliv na efektivitu anti-EGFR terapie nemá. Naopak mutace v exonu 20 rezistenci na cetuximab a panitumumab u pacientů s wtKRAS predikuje, její četnost je však pouze 3,5-4 %. Výrazně vyšší vliv má tato mutace u HER-2 pozitivních pacientek s karcinomem prsu, kde je potvrzeným negativním prediktorem léčebné odpovědi na trastuzumab.

   Dráha PI3K-AKT-mTOR je inhibována kinázou PTEN (phosphatase and tensin homologue), jejíž mutace způsobující ztrátu aktivity event. hypermetylace promotoru pro tento gen vedou k nedostatečnému efektu anti-EGFR terapie u mCRC. Exprese PTEN souvisí s mírou mikrosatelitové nestability a lze ji kvantifikovat imunohistochemicky. Je rozdílná v primárním nádoru a metastázách.

   Ve snaze o terapeutické ovlivnění mutovaných forem kolorektálního karcinomu je testována aplikace cílených inhibitorů konkrétních nitrobuněčných kináz. Zkouší se např. inhibitory BRAF (sorafenib), inhibitory PI3K nebo mTOR (everolimus), případně jejich kombinace. Zablokování jedné signální dráhy je však ve většině případů kompenzováno zvýšenou aktivací jiné signální kaskády a tím i vznikem rezistence k dané cílené léčbě. Exaktní pochopení principů nitrobuněčných dějů na molekulární úrovni je pro tuto léčbu naprosto esenciální.

   Personalizovaná onkologická léčba založená na genovém profilování individuálních nádorů je považována za léčebnou strategii budoucnosti. Objevení mutace v genu KRAS jako prediktoru rezistence k monoklonálním protilátkám proti EGFR otevřelo novou kapitolu v onkologii solidních nádorů. Je však nutné si uvědomit, že se současnou úrovní znalostí stojíme teprve na začátku této nesmírně zajímavé kapitoly.

Literatura:

1. Sartore-Bianchi A, Moroni M, Veronese S, et al. Epidermal growth factor receptor gene copy number and clinical outcome of metastatic colorectal cancer treated with panitumumab. J Clin Oncol 2007; 25: 3238–45
2. Jacobs B, De Roock W, Piessevaux H, et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2009; 27: 5068–74
3. De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Eff ects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the effi cacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010; 11: 753–62
4. Van Cutsem E, Lang I, Folprecht G, et al. Cetuximab plus FOLFIRI: final data from the CRYSTAL study on the association of KRAS and BRAF biomarker status with treatment outcome. Proc Am Soc Clin Oncol 2010; 28: abstr 3570
5. Sartore-Bianchi A, Martini M, Molinari F, et al. PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFR-targeted monoclonal antibodies. Cancer Res 2009; 69: 1851–57
6. Loupakis F, Pollina L, Stasi I, et al. PTEN expression and KRAS mutations on primary tumors and metastases in the prediction of benefi t from cetuximab plus irinotecan for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 2622–29
7. Bardelli A, Siena S. Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1254–61
8. Markman B, Atzori F, Perez-Garcıa J, Tabernero J, Baselga J. Status of PI3K inhibition and biomarker development in cancer therapeutics. Ann Oncol 2010; 21: 683–91
9. De Roock W., De Vriendt V., Normanno N., Ciardiello F., Tejpar S.: KRAS, BRAF, PIK3CA, and PTEN mutations: implications for targeted therapies in metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2011; 12: 594–603