PREDIKTIVNÍ A PROGNOSTICKÉ FAKTORY U PACIENTŮ S KOLOREKTÁLNÍM KARCINOME

Východiska:

Mutace genu K-ras predikují špatnou odpověď k cílené léčbě u metastatického kolorektálního karcinomu (CRC). Ukazuje se však, že přibližně 35 % pacientů s nemutovaným K-ras na anti-EGFR terapii neodpovídá.

Cíl:

Identifikovat další markery, které by zpřesnily predikci cílené léčby. U genu K-ras jsou sledovány kodony 12, 13, případně 61, ve kterých jsou běžně detekované mutace, jejichž přítomnost znamená nezávislost nádorové buňky na EGFR signalizaci. V současné době je stanovení mutačního stavu K-ras zásadním kritériem při volbě anti-EGFR terapie. Dalším vhodným prediktorem je gen b-raf. U různých ná­dorových onemocnění je často nalezena aktivační mutace v kodonu V600, kterou je možné detekovat u 5-10 % pacientů s CRC a nemutovaným K-ras. Ze studií vyplývá, že žádný b-raf mutovaný pacient neodpovídá na léčbu ani cetuximabem, ani panitumumabem. Kromě mutací v genech K-ras a b-raf je možné u CRC nacházet genetické změny jako ztráta exprese PTEN nebo mutace PIK3CA. Rovněž tyto aberace mohou být užitečným prediktorem k rezistenci k anti-EGFR te­rapii. Pacienti s nemutovanými geny K-ras, b-raf, PTEN a PIK3CA mají vysokou pravděpodobnost odpovědi na anti-EGFR léčbu a jsou definováni jako „čtyřná­sobně negativní" („quadruple negative"). Sporná stále zůstává otázka jednotlivých mutací genu K-ras, zvláště pak mutace G13D. Z retrospektivních studií je zřejmé, že pacienti nesoucí mutaci G13D hůře odpovídají na chemoterapii a mají horší přežití ve srovnání s pacienty s jiným typem mutací nebo nemutova­ným K-ras. Některé studie nicméně ukazují, že tito pacienti mohou mít léčebný benefit z kombinace cetuximabu s chemoterapií v první linii. Mutace K-ras ne­mají však pouze prediktivní význam v plánování cílené léčby, ale jsou i prognostickým markerem. Pacienti nesoucí mutaci v K-ras mají signifikantně nižší pře­žití než pacienti bez mutace. Podobně signifikantně kratší dobu přežití mají pacienti nesoucí mutaci v b-raf. Další prognostický význam pro pacienty s CRC ve vztahu k adjuvantní chemoterapii může mít metylace CpG ostrůvků (CIMP) a mikrosatelitní instabilita (MSI). Pohled na tyto molekulární markery však není ještě zcela uzavřený.

Závěr:

V současné době je pro kvalifikované rozhodnutí o typu cílené léčby pokročilého a metastatického CRC požadováno stanovení mutač­ního stavu genu K-ras. Jedná se o zásadní prediktivní marker při volbě cílené anti-EGFR terapie. Pro zefektivnění léčby by bylo vhodné toto vyšetření doplnit vyšetřením mutace V600 b-raf u nemutovaných K-ras pacientů. Pro zavedení dalších faktorů (PTEN, PIK3CA, MSI) je zapotřebí vyčkat výsledků klinických studií.