Pozdní následky léčby maligních lymfomů

Pokroky v léčbě maligních lymfomů (kombinovaná chemoterapie, monoklonální protilátky a nové techniky a metody v radioterapii) v posledních desetiletích významně zvýšily procento vyléčených pacientů, kteří dlouhodobě přežívají. Do popředí však začaly vystupovat pozdní následky terapie.

Podle SA Rosenberga (Rosenberg SA, Kaplan HS: Int J Radiation Oncology Biol Phys 1985, modifik.) je možno tyto komplikace rozdělit podle závažnosti do 3 skupin (A, B, C).

A. Potenciálně smrtelné komplikace: sekundární neoplázie a sepse.

B. Těžké komplikace: kardiotoxicita, plicní toxicita, poruchy fertility (azoospermie, amenorhea), imunosuprese s infekčními komplikacemi (oportunní infekce, reaktivace virových onem, apod.). Psychosociální problémy.

C. Lehké komplikace: poruchy funkce štítné žlázy (nejčastěji hypothyreóza), ostatní (např. neurolologické).

Pozdní následky léčby mají význam především u Hodgkinova lymfomu (HL). Většinou onemocní mladí lidé: 70% pacientů je v době diagnózy ve věku 20-35 let. Dlouhodobé remise dosahuje (podle stádia a přítomnosti rizikových faktorů) 85-95% pacientů, jejich životní naděje je v současné době 40 let.

Graf. č. 1

Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin disease. Adapted from Aleman BM. J Clin Oncol 2003

Data Nederlands Cancer Institut



Pacienti s non-hodgkinskými lymfomy (NHL) mají výrazně vyšší věkový průměr (incidence stoupá po 50.roce věku) a horší prognózu. Dlouhodobé remise se týkají menšího počtu pacientů.

Jaké jsou příčiny pozdních následků léčby??

• Toxicita chemoterapie - ovlivněná intenzitou dávky, počtem cyklů a toxicita radioterapie (RT), závislá na dávce a velikosti ozařovaného pole.
• 
  
• Druhým, důležitým faktorem je individuální predispozice pacienta, způsobená polymorfizmem genů, který ovlivňuje individuální variabilitu enzymů důležitých při detoxikaci cytostatik. Odlišná genetická výbava jednotlivých pacientů způsobuje rozdílnou náchylnost k těžkým pozdním následkům radioterapie.

Potenciálně smrtelné komplikace

Graf. č. 2. Sekundární neoplázie: zvýšený výskyt hematologických malignit, především akutních myeloidních leukémií u pacientů, léčených primárně chemoterapií (za 2 - 10 let), zvýšené riziko solidních tumorů po radioterapii (později), po 15 letech jejich výskyt stále stoupá.


Těžké komplikace:

Kardiotoxicita je předmětem jiného sdělení.

Plicní toxicita: nejčastěji po aplikaci bleomycinu, cytostatika s tzv. radiomimetickým účinkem (podobný účinek jako ionizující záření - zlomy na spirále DNA)

Vylučuje se z 50% nezměněné ledvinami a 50% se metabolizuje v tkáních (hydrolázy). Vzhledem k nízké hladině hydroláz v plicích a kůži se v těchto orgánech projeví maximum toxických účinků.

Patofyziologický mechanismus toxického účinku: „aktivovaný bleomycin“ (komplex Bleomycinu s Fe 3+ a volnými radikály 0₂ ) působí zlomy DNA →smrt buněk. Dochází k peroxydaci lipidů buněčných membrán endotelu cév, uvolnění cytokinů (edem, infiltrace záňětlivými bb: makrofágy, lymfocyty, neutrofily a tím k uvolnění proteáz. V této fázi je ještě možná reparace ad intergrum. G - CSF potencuje plicní toxicitu a spolu s bleomycinem indukuje produkci cytokinů. Přímé plicní poškození způsobují proteázy z leukocytů, které pronikají porušenými kapilárami do intersticia (infiltrace) →→postupně vzniká ireverzibilní fibrotizace plic. Toxicita bleomycinu je ovlivněna celkovou dávkou (> 400 mg), věkem pacienta, kombinací s jinými cytostatiky, předcházejícím plicním a/nebo renálním onemocněním. Kombinace chemoterapie obsahující bleomycin a radioterapie zvyšuje výrazně riziko vzniku plicní toxicity.

Klinické symptomy: dráždivý suchý kašel, námahová dušnost a někdy febrilie →klidová dušnost, tachypnoe, cyanóza, fyzikální vyšetření zjistí při obou bazích krepitace, později chrůpky a chropy, někdy pleurální třecí šelest. Zpočátku nejsou známky infekce. Pro časnou detekci je nutné HRCT plic (malé lineární a subpleurální nodulární leze nejdříve v oblasti plicních bazí). Změny plicních funkcí: pokles VC, TLC, nespecif. může být pokles DLCO (kombinace s jinými pneumotoxickými cytostatiky).

Zásady léčby: okamžité vysazení bleomycinu, kortikosteroidy (prednison 1mg/kg), profylaktické podání ATB, antimykotik , profylaxe pneumocystové infekce (PCP).

Většina pacientů má jen mírné obtíže, které během 4 - 6 měsíců vymizí, u některých pacientů se vyvíjí plicní fibróza. Vzácnější jsou případy akutně progredující respirační insuficience následované úmrtím pacienta, které mohou vzniknout i po prvním podání bleomycinu. Zvládne - li se však akutní, život ohrožující stav, může dojít k reparaci plíce ad integrum.

Poruchy fertility: velmi významné zvláště u mladých pacientů s HL. Většina z nich nemá ještě děti. Poruchy ovariální funkce a spermatogenezy s následnou sterilitou jsou častými následky intenzivní chemo a radioterapie. Stupeň postižení fertility po chemoterapii je různý a závisí na počtu cyklů a druhu použité chemoterapie. Většina preparátů, které poškodí u muže spermatogenezu vedou u žen též k postižení ovarií (např. alkylační látky, cisplatina, event. + RT). U žen se objevuje přechodná nebo i trvalá amenorhea s následnou sterilitou. Postiženy jsou nejen zárodečné bb., ale i hormonálně aktivní tkáň ovária. Dochází k poklesu cirkulujících estrogenů a nástupu menopauzálních symptomů (nutnost časné hormonální substituce, cave osteoporosa). U pacientek do 30 let je naděje na obnovení funkcí ovária významně vyšší, než u pacientek starších (50%).

Funkce gonád obou pohlaví je velice citlivá na radioterapii (atrofie testes, ovarií, následná sterilita - ovaropexe, stínění testes).

U mladých mužů se provádí rutinně kryokonzervace spermatu. Asi 80% pacientů má ale již před léčbou spermatogenezu značně redukovanou (oligo/azoospermie) a tedy i omezenou možnost IVF s transferem embryí. Další, mnohdy úspěšnou metodou je intracytoplasmatická injekce spermie (ICSI) do oocytu.

Ochrana fertility u žen: transpozice ovarií před RT, GnRH analoga (navození pseudomenopauzy), exp.: kryokonzervace ovariální tkáně určená k pozdější transplantaci. IVF a embryotransfer, dárcovství oocytů, apod.

Imunosuprese: je významná u pacientů s maligními lymfomy již před zahájením terapie. Stává se závažným problémem po chemoterapii, event. kombinované s radioterapií. Silně imunosupresivní je kombinace Rituximabu a chemoterapie. Nebezpečné jsou reaktivace virů (CMV, hepatitis B i C). Nezbytné je monitorování biochemických hodnot a virologické vyšetření (serologie, PCR + kvantitativní hodnocení ) pacienta před terapií, během terapie a po terapii.

• Po masivním rozšíření podávání MabThery v kombinaci s chemoterapií referovaly onkologické servery USA a Kanady 07/2004 o vzácných případech úmrtí na jaterní selhání (jedno na 10.000 léčeb). Příčinou byla fulminantní hepatitis způsobená reaktivací viru hepatitis B. U predisponovaných pac. bylo doporučeno profylaktické podávání virostatika Lamivudinu během terapie a dlouhodobě po terapii.

Psychosociální problémy: o jejich systematické sledování neměli dlouho onkologové zájem. V poslední době, díky stále se zvyšujícímu počtu dlouhodobě přežívajících pacientů s maligními lymfomy je zřejmé, že se vedle snadno hodnotitelných dlouhodobých následků léčby vyskytují komplexní, někdy i obtížně pochopitelná omezení. Studie zaměřené na sledování kvality života (QL) dlouhodobě přežívajících pacientů s maligními lymfomy (především HL) prokázaly, že proti normální populaci se u těchto jedinců vyskytuje ve zvýšené míře únava (negativně vnímaný pocit vyčerpání nazývaný v anglosaské literatuře „fatigue“). „Fatigue“ persistuje po úspěšné léčbě dlouhé roky a u některých pacientů nevymizí nikdy. Postiženy jsou různé dimenze QL: fyzická a mentální kondice, sexuální život, mění se role pacienta v životě. Toto vše omezuje výrazně pracovní rehabilitaci pacienta. V terapii se uplatňuje fyzický trénink a event. i indikace psychostimulancií (amfetamin, apod).

Poruchy funkce štítné žlázy: vysoká incidence postižení krčních uzlin u maligních lymfomů má za následek časté ozařování oblasti krku. Po 20 letech latence má až 50% pacientů poradiační hypothyreózu (vyšší % u dětí a mladých dospělých). Vzácně se jako následek radioterapie diagnostikuje hyperthyreóza. Možný je vznik sekundárních malignit. Poruchy funkce štítné žlázy jen po samotné chemoterapii jsou vzácné.

Závěr: při léčbě pacientů s maligními lymfomy je nutno vždy zvážit strategii terapie s ohledem na pozdní následky. Pacienti s maligními lymfomy (především mladí pacienti s HL) mají být léčeni v onkologických centrech, které jim jsou schopny zajistit na vysoké úrovni komplexní diagnostickou a léčebnou péči, včetně dlouhodobého sledování. Při následných dispenzárních kontrolách je nutno sledovat nejen stav remise tumoru, ale vyšetření zaměřit i na možnou diagnostiku pozdních následků (sekundárních malignit, kardiotoxicity, plicní toxicity, funkce štítné žlázy, ovariálního selhání). Vzhledem k mnohaleté latenci vzniku pozdních následků je třeba pacienty sledovat doživotně a event. včas zahájit cílenou léčbu (substituce hormonů štítné žlázy, HRT, prevence osteoporózy, apod).

Možnosti snížení toxicity léčby maligních lymfomů:

1. zaměřené na pacienta:
   
   
   • vytvořením strategie tzv. individualizované „tailored“ terapie (např. Involved Node RT po chemoterapii, apod)
   • 
     
   • identifikace geneticky podmíněné náchylnosti pacienta ke vzniku akutních i dlouhodobých toxicit terapie (SNPs - single nukleotide polymorphismus způsobující variabilitu enzymů odpovědných za detoxikaci cytostatik a následků RT).
   
   
2. zaměřené na tumor:
   
   • strategie specificky cílené jen na nádorové buňky (např. monoklonální protilátky anti CD20, rituximab)
   • 
     
   • Vývoj a testování nových, méně toxických substancí.

Snížení dlouhodobé toxicity léčby se zachováním výborných výsledků léčby je „horkým tématem“ a cílem finančně nákladného výzkumu velkých světových onkologických center.

Literatura:

1. Adam Z, Vorlíček J, Koptíková J et al: Obecná onkologie a podpůrná léčba, Grada, 2003, p. 685 -697 (in Psychologické a psychiatrické problémy onkologických nemocných a ošetřujícího personálu), p.711 -713. (In zhoubné nádory a reprodukce).
   
2. Hoppe RT, Mauch PM, Armitage JO, Diehl V, Weiss LM: Hodgkin Lymphoma, 2nd Edition , Lippincott Williams & Wilkins, 2007, in Chapter 23, Late Effects.