Potenciál MR spektroskopie v diagnostice a léčbě nádorů CNS

Úvod

Gliomy s vysokým stupněm malignity (high-grade gliomy, HGG) jsou nejčastějšími primárními mozkovými nádory u dospělých. Jejich incidence nejen v České republice stále stoupá a dosahuje celkově hodnoty necelých 8 případů na 100 tisíc obyvatel za rok s lehkou převahou mužů (ÚZIS 2009). Přes veškeré pokroky v léčbě těchto závažných nádorů zůstává mortalita stále vysoká (6,5 případů na 100 tisíc obyvatel za rok). V současné době představuje pooperační chemo-radioterapie (CHRT) s temozolomidem metodu volby u vysoce maligních gliálních nádorů, jelikož vede k prodlužení celkového přežití a bezpříznakového období (Stupp et al., 2010). I přes multidisciplinární přístup k léčbě pacientů s HGG ovšem tyto nádory často recidivují pod obrazem nově zjištěné léze na konvenční magnetické rezonanci (MR), sytící se po podání kontrastní látky. Většina těchto lézí, které jsou obvykle doprovázeny okolím edémem, se nachází v místě nebo poblíž místa původního HGG, tedy v místě cílového objemu RT (Kumar et al. 2000) a zahrnují jak pravou recidivu/progresi HGG, tak i léze tento stav napodobující, jako jsou časné radiografické změny po lokální terapii HGG (stereotaktická radiochirurgie), časné pozdní změny v prvních 6 měsících po CHRT s temozolomidem označované jako pseudoprogrese a/nebo odložené pozdní poradiační poškození zahrnující radionekrózu (Soussain et al. 2009). Jedná se přitom o stavy relativně časté, jelikož výskyt pozdní radionekrózy je v literatuře uváděn kolem 5 % (Brandes et al. 2008) a až 50% pacientů s HGG podstupující konkomitantní CHRT vykazuje mezi 6 týdny až 3 měsíci klinickou a/nebo grafickou pseudoprogresi danou časnou radionekrózou nebo chemonekrózou (Fink et al., 2011). Diagnostické odlišení mezi těmito změnami v souvislosti s onkologickou léčbou a pravou recidivou HGG zůstává stále problematické. Vzhledem k vyšším rizikům biopsie u těchto pacientů je v posední době snaha o využití pokročilých zobrazovacích technik k časné neinvazivní diagnostice recidivy HGG.

Difuzně vážený obraz (DWI) je MR technika měřící pohyby molekul vody v táních na buněčné úrovni. Změny mikroprostředí HGG po léčbě onkologické zahrnují buněčný otok následovaný buněčnou smrtí s vysokým aparentním difuzním koeficientem (apparent diffusion coefficient, ADC), který se z DWI vypočítává a není, na rozdíl od DWI, ovlivněn T2 relaxací (Cao et al., 2006). Na druhou stranu je snížení ADC typické pro nádory, což je dáno zvýšením počtu a velikosti buněk. Omezení výtěžnosti DWI vyšetření ovšem představuje neschopnost odlišit HGG od okolního edému (Castillo et al., 2001).

Protonová MR spektroskopie (MRS) představuje metodou metabolického zobrazení, která umožňuje zkoumání prostorového rozložení koncentrace některých metabolitů v normální a patologické tkáni. MR spektra zdravého mozku, získané vyšetřením MRS, jsou velmi konstantní. K jejich změně dochází většinou v důsledku nežádoucích biochemických procesů, které následují makroskopické strukturální změny. I když MRS nedokáže určit specifické metabolity pro nádorovou tkáň, může stanovit specifické rozdíly ve změnách koncentrací metabolitů v porovnání s koncentrací těchto metabolitů ve zdravé mozkové tkáni. HGG jsou charakteristické zvýšenou úrovní cholinu a redukcí intenzity signálů N-acetylaspartátu, čehož lze využít v odlišení recidivy HGG od změn mozku v souvislosti s proběhlou léčbou onkologickou (Schlemmer, 2002).

Cílem probíhajícího grantového projektu je zjištění efektivity pokročilých MR technik, jako je difuzně vážený obraz a protonová MR spektroskopie, v odlišení recidivy HGG od strukturálních změn mozku v souvislosti s proběhlou léčbou onkologickou.

Metodika

Do projektu jsou zařazováni pacienti, podstupující léčbu HGG v Neuro-onkologickém centru Brno (Masarykův onkologický ústav, FN u sv. Anny v Brně, FN Brno). Kontrolní  MR vyšetření je prováděno 6 týdnů po ukončení RT a následně každé 3 měsíce. V případě progrese grafického nálezu na dvou po sobě jdoucích strukturálních MR vyšetřeních jsou pacienti po podepsání informovaného souhlasu zařazeni do navrhované studie. U všech pacientů je provedeno vyšetření DWI vyjádřené jako ADC a protonová MR spektroskopie zaměřená na hladiny metabolitů cholin (Cho), N-acetylaspartát (NAA), kreatinin (Cr) a lipidy s laktátem (Lip+Lac) v místě ložiska sytícího se po podání kontrastní látky. V případě přechodné progrese grafického nálezu do 3 měsíců od léčby onkologické je nález hodnocen jako pseudoprogrese (Fink et al., 2011). V případě odložené nebo trvající progrese grafického nálezu je stav hodnocen jako recidiva HGG nebo radionekróza. U těchto pacientů je provedena biopsie z odpovídajícího místa sycení kontrastní látkou na MR a provedeno histopatologické vyšetření odebrané tkáně dle aktuální WHO klasifikace k odlišení recidivy HGG a radionekrózy.

První výsledky

Aktuální soubor zahrnuje 14 pacientů se stanovenou výslednou diagnózou (charakteristika MRS nálezu zobrazuje tabulka).

Závěr

Neinvazivní odlišení recidivy HGG od ložiskových změn mozku v souvislosti s onkologickou léčbou zůstává stále problematické. MR charakteristika HGG zahrnuje sycení po podání kontrastní látky, mass effect a přidružený vazogenní edém. Změny v MR obraze v souvislosti s proběhlou onkologickou léčbou mají ovšem stejnou charakteristiku (Castel a Caillé, 1989), což se odráží v nízké specificitě (sensitivita 95 %, specificita 50 %) tohoto vyšetření (Belohlavek et al., 2002). Zvýšení specificity konvenční strukturální MR lze dosáhnout kombinací s pokročilými MR technikami, jako je DWI a MRS. Předběžné výsledky naší grantové studie ukazují trend vyšších hodnot poměru Cho/NAA v souvislostí s recidivou HGG. Vzhledem k malému počtu aktuálně uzavřených pacientů není  prozatím možná podrobnější statistická analýza. Naše předběžné výsledky jsou ovšem v souladu se současnou literaturou která ukazuje, že hodnoty metabolických poměrů Cho/NAA a Cho/Cr vyšší než 1,8 svědčí pro recidivu HGG (Weybright et al. 2005). MRS se tedy jeví jako vhodná pomocná metoda k odlišení změn mozku v souvislosti s léčbou onkologickou.

Podpořeno grantem IGA ČR – NT/14120-3/2013

Literatura

1. Belohlavek, Otakar, Jan Klener, Josef Vymazal, Vladimir Dbaly, and Frantisek Tovarys. The diagnostics of recurrent gliomas using FDG-PET: still questionable? Nuclear medicine review 5, January 2002, 127-30.
2. Brandes, Alba A et al. Disease progression or pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy treatment: pitfalls in neurooncology. Neuro-oncology 10, June 2008, 361-7.
3. Cao, Yue, Pia C Sundgren, Christina I Tsien, Thomas T Chenevert, and Larry Junck. Physiologic and metabolic magnetic resonance imaging in gliomas. Journal of clinical oncology 24, March 2006, 1228-35.
4. Castel, J C, and J M Caillé. Imaging of irradiated brain tumours. Value of magnetic resonance imaging. Journal of neuroradiology. Journal de neuroradiologie 16, January 1989, 81-132.
5. Castillo, M, J K Smith, L Kwock, and K Wilber. Apparent diffusion coefficients in the evaluation of high-grade cerebral gliomas. AJNR. American journal of neuroradiology 22, January 2001, 60-4.
6. Fink, James, Donald Born, and Marc C Chamberlain. Pseudoprogression: relevance with respect to treatment of high-grade gliomas. Current treatment options in oncology 12, September 2011, 240-52.
7. Kumar, A J et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy- and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment. Radiology 217, November 2000, 377-84.
8. Schlemmer, P. Bachert, M. Henze, R., H.-P. Differentiation of radiation necrosis from tumor progression using proton magnetic resonance spectroscopy. Neuroradiology 44, March 2002, 216-222.
9. Soussain, Carole et al. CNS complications of radiotherapy and chemotherapy. Lancet 374, November 2009, 1639-51.
10. Stupp, R, J-C Tonn, M Brada, and G Pentheroudakis. High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology 21 Suppl 5, May 2010, v190-3.
11. Weybright, Patrick et al. Differentiation between brain tumor recurrence and radiation injury using MR spectroscopy. AJR. American journal of roentgenology 185, December 2005, 1471-6.
12. ÚZIS. Novotvary 2009 ČR. [Praha]: Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR ČR ve spolupráci s Národním onkologickým registrem, 2009.