Konference: 2004 XXVIII. Brněnské onkologické dny a XVIII. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Genitourinární nádory
Téma: Urologické nádory
Číslo abstraktu: 116
Autoři: doc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA; MUDr. Ivo Kocák, Ph.D.; MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.; MUDr. Zdeněk Kořístek; MUDr. Jaroslav Hájek
Nádory varlete patří mezi nejlépe léčitelná
onkologická onemocnění. Cílem chemoterapie v léčbě nádorů varlat
není paliace či pouhá snaha o prodloužení života pacientů, ale
vyléčení pacientů. V případě metastatického onemocnění se
předpokládá, že 20-30% pacientů nemůže být vyléčeno konvenční
chemoterapií na bázi cisplatiny. Téměř polovina z těchto pacientů
však může být vyléčena vysokodávkovanou
chemoterapií1.
Vysokodávkovaná chemoterapie (HD) s autologní transplantací kostní dřeně je zkoušena v léčbě testikulárních nádorů od roku 1986. Původně byla indikována ve 3. a další linii, po selhání chemoterapie cisplatinou2. Z původního počtu 40 pacientů indikovaných k HD chemoterapii 6 pacientů (15%) bylo 5 a více let bez známek onemocnění. V současné době se preferuje místo kostní dřeně použití autologních periferních kmenových buněk (PBSC).
Vysokodávkovaná chemoterapie je v současné době indikována jednak u pacientů se špatnou prognosou, jejichž onemocnění je refrakterní ke konvenční chemoterapii I.řady BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina). Další indikací je terapie 2. relapsu či inkompletní odpověď na chemoterapii 2. řady. I v této indikaci je možné dosáhnout u 15-20% pacientů dlouhodobé kompletní remise onemocnění3.
Otázka optimálního načasování „timingu“ HD chemoterapie, složení HD chemoterapie ve smyslu používaných preparátů, stejně jako otázka jednoduché či tandemové HD chemoterapie, nebyla dosud jednoznačně vyřešena. Indikace k HD chemoterapii se v rámci klinického zkoušení postupně přesouvají do iniciálních fází léčby a jsou zkoušeny sekvenčně až čtyřnásobné HD chemoterapie4.
V rámci klinického zkoušení se k vysokodávkované chemoterapii používají různé kombinace cytostatik, nečastěji carboplatina/etoposid (EC), carboplatina/etoposid/cyklofosfamid (CarboPEC) nebo carboplatina/etoposid/ifosfamid (ICE). Dávky jednotlivých cytostatik jsou zásadně vyšší než při konvenční chemoterapii. Například při chemoterapie CarboPEC je aplikována totální dávka carboplatiny 1600-2200 mg/m2, etoposidu 1800 mg/m2, ifosfamid 6400 mg/m2. Při porovnání se standardní záchrannou chemoterapií (VIP či VeIP) dochází k nárůstu dávkové intenzity o 75% (75% pro platinu, 95% pro etoposid a 55% v případě oxazafosforinů).
HD chemoterapie je ve srovnání s konvenční chemoterapií provázena větším výskytem akutních a pozdních nežádoucích účinků chemoterapie. To vede k dalšímu intenzivnímu vyhledávání populace pacientů, kterým by tato léčebná modalita přinesla největší výhody. Byla provedena retrospektivní analýza 310 pacientů léčených HD chemoterapií, z niž vyplynulo několik nezávislých, prognosticky nepříznivých faktorů: progrese před HD chemoterapií, primární mediastinální neseminomové germinální nádory, refrakterní onemocnění ke konvenční platinové chemoterapii. Na základě analýzy někteří autoři nedoporučují k HD chemoterapii pacienty s relapsem primárního neseminomu mediastina.5
Efektivita HD chemoterapie v léčbě relapsu
V léčbě 1. relapsu byla zkoušena HD chemoterapie v řadě studií fáze II. klinického zkoušení. Z těchto studií vyplývá, že HD chemoterapie v léčbě I. relapsu onemocnění zlepšuje výsledky celkového přežití pacientů o 25%, ve srovnání s historickými výsledky konvenční chemoterapie. Bez známek recidivy onemocnění zůstávalo 41-57% pacientů při mediánu sledování 30-39 měsíců.5,6
Výsledky léčby pacientů v 2. relapsu onemocnění jsou velmi špatné. Dlouhodobé přežívání pacientů léčených konvenční chemoterapií je vzácné. Výsledky HD chemoterapie v léčbě 2. relapsu onemocnění jsou příznivější-dlouhodobé přežívání pacientů se pohybuje kolem 15%.
Efektivita HD chemoterapie v 1. linii chemoterapie
HD chemoterapie byla zkoušena v léčbě onemocnění u pacientů, kteří nedostatečně reagovali na chemoterapii. V průběhu 1. řady konvenční chemoterapie byla sledován pokles nádorových markerů a při zpomaleném poklesu byly pacienti indikováni v rámci k HD chemoterapii. Stejně tak pacienti, kteří nedosáhli kompletní remise onemocnění po dokončení chemoterapie 1. řady byly také indikováni v rámci klinického zkoušení k HD chemoterapii. V těchto indikacích bylo HD chemoterapií dosaženo 57% kompletních remisí a při mediánu sledování pacientů 30-31 měsíců trvala kompletní remise u 50-55% pacientů7,8.
Organizace a zkušenosti s HD chemoterapií testikulárních nádorů ve FN Brno
Pacienti potenciálně indikovaní k HD chemoterapii jsou z regionálních onkologických pracovišť odesíláni na ambulanci Oddělení klinické onkologie FN Brno (OKO). Následně je pacient prezentován na transplantační indikační komisi, která pracuje v rámci Interní hematoonkologické kliniky FN Brno (IHOK) a je stanoven harmonogram zahájení stimulační chemoterapie s následným sběrem periferních kmenových buněk (PBSC). Současně je i předběžně naplánován termín HD chemoterapie. Vlastní příprava pacienta k HD chemoterapii probíhá ve spolupráci s ošetřujícím onkologem a vlastní aplikace HD chemoterapie je realizovaná na oddělení klinické onkologie (OKO). K aplikaci periferních kmenových buněk a následné péči je pacient překládán na sterilní jednotky IHOK. Po přihojení štěpu a normalizaci laboratorních parametrů je pacient cestou OKO ambulance odeslán k dalšímu sledování do péče dosavadního ošetřujícího onkologického pracoviště.
Od října 1995 do srpna 2003 bylo provedeno celkově 10 HD chemoterapií u pacientů s nádory varlat v indikaci I. a II. linie chemoterapie. V jednom případě byla provedena tandemová transplantace. Mobilizace progenitorových buněk byla ve většině případů provedena po 3. cyklu chemoterapie 2. řady s růstovým faktorem filgrastinem. Průměrné množství CD34 buněk bylo 6,7x106/kg hmotnosti. Při použití HD chemoterapie režimem CarboPEC byla chemoterapie většinou velmi dobře tolerovaná. Přihojení v neutrofilech nad 1,0x109/l nastalo průměrně 11. den od převodu PBSC (den 0). Nehematologická toxicita byla ve většině případů stupeň 1. až 2., v jednom případě slizniční toxicita dosáhla až stupně 4.
Závěr
Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací periferními kmenovýmí buňkami (PBSC) je v současné době doporučovaná jako jedna z léčebných modalit v záchranné „salvage“ léčbě pokročilých germinálních nádorů, zvláště u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory9.
Literatura
Vysokodávkovaná chemoterapie (HD) s autologní transplantací kostní dřeně je zkoušena v léčbě testikulárních nádorů od roku 1986. Původně byla indikována ve 3. a další linii, po selhání chemoterapie cisplatinou2. Z původního počtu 40 pacientů indikovaných k HD chemoterapii 6 pacientů (15%) bylo 5 a více let bez známek onemocnění. V současné době se preferuje místo kostní dřeně použití autologních periferních kmenových buněk (PBSC).
Vysokodávkovaná chemoterapie je v současné době indikována jednak u pacientů se špatnou prognosou, jejichž onemocnění je refrakterní ke konvenční chemoterapii I.řady BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina). Další indikací je terapie 2. relapsu či inkompletní odpověď na chemoterapii 2. řady. I v této indikaci je možné dosáhnout u 15-20% pacientů dlouhodobé kompletní remise onemocnění3.
Otázka optimálního načasování „timingu“ HD chemoterapie, složení HD chemoterapie ve smyslu používaných preparátů, stejně jako otázka jednoduché či tandemové HD chemoterapie, nebyla dosud jednoznačně vyřešena. Indikace k HD chemoterapii se v rámci klinického zkoušení postupně přesouvají do iniciálních fází léčby a jsou zkoušeny sekvenčně až čtyřnásobné HD chemoterapie4.
V rámci klinického zkoušení se k vysokodávkované chemoterapii používají různé kombinace cytostatik, nečastěji carboplatina/etoposid (EC), carboplatina/etoposid/cyklofosfamid (CarboPEC) nebo carboplatina/etoposid/ifosfamid (ICE). Dávky jednotlivých cytostatik jsou zásadně vyšší než při konvenční chemoterapii. Například při chemoterapie CarboPEC je aplikována totální dávka carboplatiny 1600-2200 mg/m2, etoposidu 1800 mg/m2, ifosfamid 6400 mg/m2. Při porovnání se standardní záchrannou chemoterapií (VIP či VeIP) dochází k nárůstu dávkové intenzity o 75% (75% pro platinu, 95% pro etoposid a 55% v případě oxazafosforinů).
HD chemoterapie je ve srovnání s konvenční chemoterapií provázena větším výskytem akutních a pozdních nežádoucích účinků chemoterapie. To vede k dalšímu intenzivnímu vyhledávání populace pacientů, kterým by tato léčebná modalita přinesla největší výhody. Byla provedena retrospektivní analýza 310 pacientů léčených HD chemoterapií, z niž vyplynulo několik nezávislých, prognosticky nepříznivých faktorů: progrese před HD chemoterapií, primární mediastinální neseminomové germinální nádory, refrakterní onemocnění ke konvenční platinové chemoterapii. Na základě analýzy někteří autoři nedoporučují k HD chemoterapii pacienty s relapsem primárního neseminomu mediastina.5
Efektivita HD chemoterapie v léčbě relapsu
V léčbě 1. relapsu byla zkoušena HD chemoterapie v řadě studií fáze II. klinického zkoušení. Z těchto studií vyplývá, že HD chemoterapie v léčbě I. relapsu onemocnění zlepšuje výsledky celkového přežití pacientů o 25%, ve srovnání s historickými výsledky konvenční chemoterapie. Bez známek recidivy onemocnění zůstávalo 41-57% pacientů při mediánu sledování 30-39 měsíců.5,6
Výsledky léčby pacientů v 2. relapsu onemocnění jsou velmi špatné. Dlouhodobé přežívání pacientů léčených konvenční chemoterapií je vzácné. Výsledky HD chemoterapie v léčbě 2. relapsu onemocnění jsou příznivější-dlouhodobé přežívání pacientů se pohybuje kolem 15%.
Efektivita HD chemoterapie v 1. linii chemoterapie
HD chemoterapie byla zkoušena v léčbě onemocnění u pacientů, kteří nedostatečně reagovali na chemoterapii. V průběhu 1. řady konvenční chemoterapie byla sledován pokles nádorových markerů a při zpomaleném poklesu byly pacienti indikováni v rámci k HD chemoterapii. Stejně tak pacienti, kteří nedosáhli kompletní remise onemocnění po dokončení chemoterapie 1. řady byly také indikováni v rámci klinického zkoušení k HD chemoterapii. V těchto indikacích bylo HD chemoterapií dosaženo 57% kompletních remisí a při mediánu sledování pacientů 30-31 měsíců trvala kompletní remise u 50-55% pacientů7,8.
Organizace a zkušenosti s HD chemoterapií testikulárních nádorů ve FN Brno
Pacienti potenciálně indikovaní k HD chemoterapii jsou z regionálních onkologických pracovišť odesíláni na ambulanci Oddělení klinické onkologie FN Brno (OKO). Následně je pacient prezentován na transplantační indikační komisi, která pracuje v rámci Interní hematoonkologické kliniky FN Brno (IHOK) a je stanoven harmonogram zahájení stimulační chemoterapie s následným sběrem periferních kmenových buněk (PBSC). Současně je i předběžně naplánován termín HD chemoterapie. Vlastní příprava pacienta k HD chemoterapii probíhá ve spolupráci s ošetřujícím onkologem a vlastní aplikace HD chemoterapie je realizovaná na oddělení klinické onkologie (OKO). K aplikaci periferních kmenových buněk a následné péči je pacient překládán na sterilní jednotky IHOK. Po přihojení štěpu a normalizaci laboratorních parametrů je pacient cestou OKO ambulance odeslán k dalšímu sledování do péče dosavadního ošetřujícího onkologického pracoviště.
Od října 1995 do srpna 2003 bylo provedeno celkově 10 HD chemoterapií u pacientů s nádory varlat v indikaci I. a II. linie chemoterapie. V jednom případě byla provedena tandemová transplantace. Mobilizace progenitorových buněk byla ve většině případů provedena po 3. cyklu chemoterapie 2. řady s růstovým faktorem filgrastinem. Průměrné množství CD34 buněk bylo 6,7x106/kg hmotnosti. Při použití HD chemoterapie režimem CarboPEC byla chemoterapie většinou velmi dobře tolerovaná. Přihojení v neutrofilech nad 1,0x109/l nastalo průměrně 11. den od převodu PBSC (den 0). Nehematologická toxicita byla ve většině případů stupeň 1. až 2., v jednom případě slizniční toxicita dosáhla až stupně 4.
Závěr
Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací periferními kmenovýmí buňkami (PBSC) je v současné době doporučovaná jako jedna z léčebných modalit v záchranné „salvage“ léčbě pokročilých germinálních nádorů, zvláště u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory9.
Literatura
Bhatia S., Cornetta K., Broun E. R., Nichols C., Abnour R., Einhorn L.H: High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. Journal of Clinical Oncology 2000, 18, 3346-3351- Broun E. R., Nichols C. R., Jacob J., Ostchega Y. Young R. C.,:
Long-term outcome of patients with relapsed and refractory germ
cell tumors treated with high-dose chemotherapy and autologous bone
marrow rescue. Annals of Internal Medicine 1992,15, 117,
124-8
- Motzer R. J., Bosl G. J.: High Dose chemotherapy for resistant
germ cell tumors: Recent advances and future directions. Journal of
National Cancer Institute 1992, 84, 1703-1709
- Schmoll H. J., Kolmannsberger C, Metzner B, hartmann J.T.,
Schleucher N., Schoffski P., Schleicher J., Rick O., Beyer J.,
Hossfeld D., Kanz L., Berdel W. E., Andreesen R., Bokemeyer C.:
German Testicular Cancer Study Group. Journal of Clinical Oncology
2003, 15, 21, 4083-4091
- Bhatia S., Abonour R., Porcu P., Seshadri R., Nichols C. R.,
Cornetta K, Einhorn L. H.: High-Dose chemotherapy as initial
salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer.
Journal of Clinical Oncology 2000, 18, 3346-3351
- Motzer R. J., Mazumdar M., Scheinfeld J., et al.: Sequential
dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, casrboplatin,and etoposide
salvage therapy for germ cell tumor patients. Journal of Clinical
Oncology 2000, 18, 1173-1180
- Motzer R. J., Mazudar M., Gulati S. C., et al.: Phase II trial
of high dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow
transplantation in first-line therapy for patient with poor–risk
germ cell tumors. Journal of National Cancer Institute 1993, 85,
1828-1834
- Motzer R. J., Mazudar M., Bajorin D. F., et al.: High-dose
carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with bone marrow
transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk
germ cell tumors. Journal of Clinical Oncology 1997, 15,
2546-2553
- National Comprehensive Cancer Network, Version 1. 2003
Datum přednesení příspěvku: 26. 5. 2004
