Postavení TSEI v léčbě mycosis fungoides - současná problematika a léčebné výsledky

Úvod

TSEI (total skin electron irradiation) se již řadu desetiletí používá k léčbě mycosis fungoides a jiných kožních T-cell lymfomů s cílem zlepšit klinické výsledky především optimalizací dávkové distribuce v kůži.

Existuje řada modifikací této techniky (statické, rotační) a také různá frakcionační schémata. Ideální trvání TSEI je mezi 6-10 týdny.Doporučená dávka minimálně 30 Gy (většinou 31-36 Gy), nejlepší výsledky jsou při dávce 40 Gy. Vzhledem k anatomii lidského těla jsou některé oblasti poddávkované. Typickým příkladem jsou plosky nohou, temeno, dále je to oblast perineální a horní vnitřní plochy stehen, u žen submammární, v závislosti na ozařovací technice oblast axillární a laterální strany krku. Monitorování dávky s TLD (termoluminiscenční dozimetry) anebo filmovými dozimetry na těle pacienta, především na místech s pravděpodobným poddávkováním, pomůže určit dávku pro „patch treatments“ - dosycení dávky v poddávkovaných oblastech. Zlepší tak progression-free survival o 10-20%. „Boost treatments“ urychluje hojení tumorosních ulcerací při jednorázovém ozáření (4-6 Gy, na čtvercové pole 5-30 cm) před zahájením TSEI, může být proveden i frakcionovaným režimem po ukončení TSEI. Zlepšuje kontrolu onemocnění.

Metoda a pacienti

Na onkologickém oddělení Nemocnice Č.Budějovice a.s. bylo v letech 1993-2007 léčeno celkem 36 pacientů technikou TSEI, kteří dokončili léčbu.

Charakteristika souboru pacientů

Soubor: 36 pacientů

žen - 10

mužů - 26

průměrný věk - 62 let (40-85 let)

mycosis fungoides - 35

T-cell lymfom - 1

TNMB:

st. I - 5

st.II - 22

st.III - 6

st.IV - 3

předléčeno - 24 (chemoterapie, PUVA, Interferon, zevní záření)

nepředléčeno - 12

Všichni pacienti byli ozářeni elektronovým svazkem záření energie 6 MeV na kůži celého těla buď rotační (26 pacientů) nebo statickou (10 pacientů) technikou TSEI. Aplikovaná dávka byla 30-40Gy (30Gy-10x, 32Gy-2x, 34Gy-2x, 36Gy-4x, 38Gy-2x, 40Gy-16x). Dosycení dávky v poddávkovaných oblastech - „patch treatments“- bylo provedeno u všech pacientů, „boost treatments“ jen u pacientů s reziduálními tumory.

U pacientů, kde byla použita rotační technika, byla maximální dávka na povrchu kůže, u statické techniky s použitím plexi desky před tělem pacienta byla maximální dávka 9 mm pod povrchem a na povrchu 88% dávky, bez plexi desky byla maximální dávka ve 14 mm a na povrchu 77% dávky.

Graf č. 1: Procentuální hloubková distribuce dávky u celotělového elektronového ozáření u statické a rotační ozařovací techniky s a bez plexi desky (ONO Nemocnice Č. Budějovice a.s.)

Výsledky

Soubor 36 nemocných, léčených na onkologickém oddělení Nemocnice České Budějovice a.s. technikou TSEI od r.1993, byl vyhodnocen v srpnu 2007.

Odpověď na léčbu byla ve 100% (n=36), kompletní odpověď 95% (34/36), parciální odpověd 5% (2/36).

Žije 15 pacientů (42%), z toho 10 bez známek onemocnění a 5 se známkami mycosis fungoides. Zemřelo 21 (58%) pacientů a z nich 10 zemřelo na mycosis fungoides a 11 z jiné příčiny (IM, CMP, cirhoza, úrazy, jiný nádor). Pět z nich zemřelo se známkami mycosis fungoides a 6 pacientů bez nich.

Statisticky byl soubor vyhodnocen podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití - overall survival - (n=36) bez ohledu na stádium onemocnění a příčinu smrti bylo ve 3 letech 68-72%, v 5 letech 52%, v 10 letech 11% (graf č. 2).

V celém souboru je bez relapsu 39% (15/36) nemocných, relaps vznikl v 61% (21/36) (graf č. 3).

Onemocnění na kůži bylo potom menšího rozsahu (většinou ve formě patch nebo plaků) a bylo léčeno různými způsoby (lokálně kortikoidy, PUVA, chemoterapie, Intron A, retinoidy, lokální ozáření, retreatment TSEI).

Přežití pacientů, kteří zemřeli na mycosis fungoides bylo kratší, než u kterých byla příčina smrti jiná (graf č. 4).

Přežití je závislé na rozsahu onemocnění, ve sledovaném souboru převládalo st. II, nepokročilé onemocnění (st.I) je porovnáno s pokročilým onemocněním (st. II-IV) (graf č. 5).

Celkový počet pacientů sledovaného souboru je příliš malý, aby výsledky hodnocení byly statisticky významné.

Diskuze

1) Vliv celotělového ozáření na kvalitu života

TSEI má kurativní účinek u časného onemocnění (st.I + IIA), u ostatních stádií mycosis fungoides má účinek paliativní. I ten má pro pacienty velký význam, neboť dojde k ústupu průritu, bolesti, sekrece či krvácení kožních lézí. Vzezření pacientů často odpuzuje okolí a tento handikap je omezuje v zaměstnání, koníčcích nebo i v běžných aktivitách.

Relaps onemocnění, který je u pokročilejších stádií častý, přichází v menším rozsahu - léze s minimální infiltrací, které dobře reagují na léčbu PUVA, lokální použití kortikoidů, Interferonu A. TSEI významně zlepšilo kvalitu života našich nemocných s mycosis fungoides. Ústup nepříjemných projevů nemoci navodil somatickou i psychickou pohodu pacienta, i když u některých nemocných byl časově limitován.

Graf č. 2: Celkové přežití souboru 36 pacientů s mycosis fungoides, léčených TSEI (Kaplan-Meier), ONO Nemocnice Č. Budějovice a.s.





Graf č. 3: Přežití u 21 pacientů s relapsem mycosis fungoides, léčených TSEI (Kaplan-Meier), ONO Nemocnice Č. Budějovice a.s.



Graf č. 4: Křivky přežití u 21 zemřelých pacientů (červená barva - pacienti nezemřeli na mycosis fungoides, modrá barva - pacienti zemřeli na mycosis fungoides) (Kaplan-Meier), ONO Nemocnice Č.Budějovice a.s.





Graf č. 5: Přežití pacientů s mycosis fungoides, léčených TSEI, v závislosti na stádiu onemocnění (Kaplan-Meier), ONO Nemocnice Č. Budějovice

2) Odpověď na léčbu

Výhodou TSEI oproti jiným léčebným metodám je nejvyšší odpověď na léčbu (90-100%), u některých dlouhodobé remise a lepší přežití. V souboru našich nemocných byla hodnocena odpověď na léčbu ve 100%, kompletní odpověď v 95%.To koreluje s všeobecně udávanými výsledky kompletní odpovědi 52-92%.

V Hamiltonově centru (Kanada) podrobili analýze technické faktory a zjistili, že zvýšení dávky ze 24 Gy na 36 Gy zlepšuje remisi asi o 10%. Cox regresní analýzou relaps-free survival u 230 pacientů, kteří vstoupili do remise demonstrovali, že ani dávka ani energie záření nejsou spojeny s délkou remise. Největší relaps-free survival byl spojen s T1 (P = 0,0001), s nízkým N (P = 0,02) a u pacientů, kteří obdrželi TSEI jako primární léčbu (P = 0,007).

G. W. Jones (Hamiltonovo centrum v Kanadě), R. T. Hoppe (Stanfordská univerzita, Kalifornie) a E. Glatstein (univerzita v Dallasu, Texas) zhodnotili publikované klinické výsledky TSEI ze 45 center (kromě Hamiltonova centra a Stanfordské univerzity), počty pacientů se pohybují od 14-66. Pouze 18 center zajištuje interpretovatelná data s celkovým počtem 730 pacientů, ale statistické údaje nejsou vždy relevantní. Devět z uvedených 18 center hodnotí 5leté celkové přežití na méně než 400 nemocných. Výsledky overall survival byly mezi 40-60%, ve vztahu k TNM byly mezi 20-100%.

Největší centra pro léčbu TSEI, Hamiltonovo centrum (n=320) a stanfordská skupina (n=241), vyhodnocovala své výsledky samostatně. Kompletní remise podle TNM byla posouzena v 8-96% (Stanford) a ve 22-84% (Hamilton). Relaps-free survival v 5 letech byl presentován v 17% (Stanford) a ve 29% (Hamilton), overall survival v 5 letech byl 61% (Stanford) a 69% (Hamilton), cause-specific survival v 5 letech byl 73% (Stanford) a 82% (Hamilton).

V souboru našich nemocných byla hodnocena odpověď na léčbu ve 100%, kompletní odpověď v 95%. To koreluje s všeobecně udávanými výsledky kompletní odpovědi 52-92%. Overall survival u našeho malého souboru v 5 letech byl 52%, což je ve shodě s publikovanými údaji uznávaných center 40-60%, 61% (Stanford) a 69% (Hamilton). Tato srovnání výsledků statistického hodnocení souboru 36 nemocných s publikovanými výsledky jsou pouze orientační, neboť mohou být zatížena chybou malých čísel.

3) Současná problematika:

Indikace TSEI:

• první léčebná metoda u indikovaných případů
  
  st. IA - kromě minimálního postižení +T1N1 - dlouhý relaps free- survival
  
  st. IB + T2N1- dlouhý relaps-free surfoval, při relapsu dobře odpovídá na mechlorethamin nebo PUVA
  
  st. IIB - efektivní paliace, s následným zvážením další léčby
  
  st. III - efektivní paliace, s následným zvážením další léčby
  
  st. IVA - dobrá paliace, zvážit kombinaci s involved - node photon - radiation
  
  st. IVB - dobrá paliace, zvážit kombinaci s jinou léčbou
• 
  
  
• u relapsu po jiné léčbě
  
  st. IA-IIA - dlouhý relaps free - survival
  
  ostatní - zvažovat kombinaci s jinou léčbou
• 
  
  
• retreatment TSEI (pouze při relapsu po jiné léčbě)

Jiné možnosti léčby:

• efektivní topická léčba (Mustargen, carmustine, kortikosteroidy, Targretin, psoralen plus ultravioleť A, ultravioleť B, TSEI
• 
  
• efektivní systémová léčba (interferon, retinoidy, , bexarotene, denileukin diftitox, extrakorporální fotoferéza, chemoterapie, vysokodávkovaná chemoterapie s allogenní transplantací kostní dřeně.

Problematika retreatmentu TSE:

• kompletní TSEI
• 
  
• neúplné TSEI (minimální aplikace 4-8 Gy v několika frakcích, uplatňující se za 3-18 měsíců, vede ke kontrole onemocnění s minimální toxicitou)
• 
  
• dlouhé intervaly mezi aplikacemi TSEI - kůže je schopna tolerovat vysokou kumulativní dávku záření (i více jak 100 Gy).

Centralizace léčby:

Ze studií vyšlo evidentně najevo spojení mezi technikou TSEI a úspěšností v léčbě mycosis fungoides. Na podkladě tohoto zjištění the European Organization for Research and Treatment of Cancer Cutaneous Lymphoma Project Group ve spojení s experty z radioterapeutických center Severní Ameriky dosáhli konsensu: akceptovat metody a klinické indikace pro TSEI v léčbě mycosis fungoides.

Soustředění léčby do center

• zajištění podmínek (technických a personálních)
• 
  
• větší počty pacientů, výsledky větší validity
• 
  
• šance na zodpovězení řady otázek, na které není jednoznačná odpověď
• 
  
• spolupráce mezi centry, možnost navázat spolupráci s ostatními centry programu TSEI.

Jaký je problém?

• časné diagnózy
• 
  
• správné indikace k léčbě
• 
  
• centralizace léčby

Závěr

Pacienti s časným onemocněním mycosis fungoides budou profitovat z TSEI jako kurativní primární léčby. TSEI u pokročilých onemocnění je velmi efektivní paliativní metoda a zlepšuje kvalitu života těchto nemocných. TSEI je dobře tolerovaná léčebná metoda.

Poděkování za spolupráci

MUDr. Dobiášové, MUDr. Hákové, MUDr. Horkelovi, MUDr. Jankovské, MUDr. Junkovi, MUDr. Köllerovi, MUDr. Kubínové, MUDr. Linhartové, MUDr. Mašátové, MUDr. Matyskové, MUDr. Obstové, MUDr. Svobodové, MUDr. Vášové, MUDr. Velebovi, MUDr. Vepříkovi

Literatura:

1. DOLEČKOVÁ, M., KRÁLOVÁ, D., VOJAN, F. Total skin electron irradiation (TSEI) for mycosis fungoides: the problems of boost therapy. Radiotherapy and Oncology, Elsevier, Belgium, 2002, vol. 64, supplement.1, s. 527, ISSN 0167-8140.
   
2. DOLEČKOVÁ, M., et al. The advantage and the disadvantage of total skin electron irradiation (TSEI) in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Radiotherapy and oncology, Elsevier, Belgium, 2001, vol. 58,
   supplement 1, s. 106, ISSN 0167-8140.
   
3. DOLEČKOVÁ, M., et al. Problems of total skin electron irradiation of skin T-cell lymphomas. Radiotherapy and Oncology, Elsevier, Belgium, 1997, vol. 43, supplement 2, s. 784, ISSN 0167-8140.
   
4. FREEMANN, C.R., et al. Clinical experience with a single field rotational total skin electron irradiation technique for cutaneous T-cell lymphoma. Radiotherapy and Oncology, Elsevier, Belgium, 1992, vol. 24,
   no.3, s.155-162, ISSN 0167-8140.
   
5. HOPPE, R.T., FUKS, Z., BAGSHAW, A.M. Radiation therapy in the management of cutaneous T-cell lymphoma. Cancer Treatment Reports, USA, 1979, vol. 63, no. 4, s. 625-632.
   
6. HOPPE, R.T., et al. Electron beam therapy for mycosis fungoides: The Stanford University experience. Cancer treatment Reports, California, USA, 1979, vol. 63, no.4, s.691-700.
   
7. CHAO, K.S., PEREZ, C.A., BRADY, L.W. Radiation Oncology Management Decisions. Lippincott Raven, USA, 1999, s 742, ISBN 0-397-58468-7.
   
8. JONES, G.W., et al. Combined treatment with oral etretinate and electron beam therapy in patients with cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sézaryho syndrome). Journal of the American Academy of Dermatology, Canada, 1992, vol. 26, s. 960-967.
   
9. Jones G.W., Hoppe,R.T., Glatstein E. Electron beam treatment for cutaneous T-cell lymphoma. Hematology/oncology clinics of North America, USA, 1995, vol. 9, no. 5, s. 1057-1074.
   
10. JONES, G.W.,et al. Prognosis with newly diagnosed mycosis fungoides after total skin electron radiation of 30 or 35 Gy. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, Elsevier, USA, 1994, vol.28, no.4, s. 839-845, ISSN 0360-3016.
    
11. JONES, G.W., ROSENTHAL, D., WILSON, L.D. Total skin electron radiation for patients with erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Cancer, USA, 1999, vol.85, no.9, s. 1985-1995.
    
12. JONES,G.W. et al. Total skin electron radiation in the management of mycosis fungoides: concensus of The European Organisation for Reseach and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneous Lymphoma Project Group. J. Am. Acad. Dermatol, USA, 2002, 47, s. 364-370.
    
13. KUTEN, A.,et al. Total skin electron irradiation (TSEI) in mycosis fungoides (MF): comparison between a modified Christie Hospital recumbent translation technique and the Stanford technique. Radiotherapy and Oncology, Elsevier, Belgium, 2002, vol. 64, supplement 1, s. S171, ISSN 0167-8140.
    
14. KUTEN, A.Q.,et al. Total-skin electron irradiation for cutaneous T-cell lymphoma: the Northern Israel Oncology Center experience. Strahlenther. Onkol., 1991, vol. 167, no. 7, s. 392-396.