Polymorfismy v genech biotransformace ovlivňují riziko vzniku kolorektálního karcinomu.

Úvod
Kolorektální karcinom (CRC, ICD-10dg. C18-C21) patří celosvětově k nejčastějším nádorovým onemocněním. Výskyt CRC je u mužů čtvrtým a u žen třetím nejvyšším v celkové incidenci zhoubných novotvarů. Například v roce 2002 rakovinou tlustého střeva a konečníku ve světě onemocnělo 1.200.000 lidí. Přes vzrůstající náklady na léčbu tohoto typu onemocnění není dosahováno uspokojivých výsledků. V roce 2002 na CRC zemřelo 529.000 pacientů a to především v důsledku pozdní diagnosy diagnózy a nízké účinnosti terapie v pokročilých stadiích nemoci. Česká republika se v celosvětových statistikách řadí na přední místo ve výskytu nových onemocnění (incidenci) i v počtu úmrtí (mortalitě) na kolorektální karcinomCRC. Vysoká úmrtnost na CRC je způsobena především zachycením onemocnění až v pozdějších stadiích nemoci, kdy je prognosóza úspěšnosti terapie je nízká. Významný faktor individuální vnímavosti k vývoji kolorektálního CRCkarcinomu představují tzv. geny s nízkou penetrancí kam patří i geny enzymů metabolismu cizorodých látek, neboli xenobiotik (XME, xenobiotic-metabolizing enzymes). Význam polymorfismů XME genů pro riziko vzniku CRC byl sledován na reprezentativním vzorku české populace. V této studii případů a kontrol byly sledovány frekvence výskytu polymorfismů v genech glutathion S-transferasáz (GSTs) GSTM1, GSTT1, GSTP1; NAD(P)H-chinon oxidoreduktasázy 1 (NQO1); cytochromu P450 1B1 (CYP1B1) a epoxid hydrolasázy 1 (EPHX1).
Materiál a metody
Funkčně významné polymorfismy v GSTM1 (delece), GSTT1 (delece), GSTP1 (Ile105Val), NQO1 (Pro187Ser), CYP1B1 (Asn453Ser a Leu432Val) a EPHX1 (Tyr113His a His139Arg) byly stanovovány metodou RFLP PCR a alel-specifickým PCR na souboru 784 pacientů s CRC a 540 kontrolních subjektů, u nichž byla nepřítomnost nádorového procesu ověřena kolonoskopií. Pro statistické vyhodnocení vztahu mezi polymorfismy v genech biotransformace a rizikem kolorektálního karcinomu CRC byly použity metody odhadu relativního rizika dle Cochrana a Mantel-Haenszela a dále metoda logistické regrese s Hosmer-Lemeshow testem umožňující zhodnocení vlivu jednotlivých polymorfismů resp. Jjejich kombinací, v závislosti na pohlaví, věku a kouření na CRC.
Výsledky
Heterozygotní genotypy v CYP1B1-Asn/Ser (OR=0.68, CI=0.52-0.90, P=0.007) a GSTP1-Ile/Val (OR=1.30, CI=1.00-1.67, P=0.049) a deleční polymorfismus v GSTM1 (OR=1.31, CI=1.04-1.66, P=0.024) byly asocioványvýznamně spojeny s rizikem CRC. Riziko CRC bylo skorotéměfi 2-krát zvýšeno u nositelů kombinace variantních alel v GSTM1 a GSTP1 (OR=1.80, CI=1.24-
2.60, P=0.002) a ještě více u kufiáků s delecí v GSTM1 (OR=2.08, CI=1.42-3.04, P><0.001). Zcela zásadní zjištění přinesla stratifikovaná analýza, která ukázala, že tyto vztahy byly významné ve věkové skupině nad 50 let, ale nikoliv u mladších jedinců. Navíc u osob starších 50 let byl odhalen jako významný rizikový faktor i variantní genotyp v GSTP1 (OR=1.91, CI=1.11-3.28, P=0.021).
Závěr
Nalezené souvislosti potvrzují naše předpoklady, založené na principu moderní epidemiologie, o akumulaci genetického poškození (spouštěče karcinogeneze) jako důsledku interakce genetické vnímavosti s faktory životního prostředí. Do budoucna bychom se rádi zaměřili na specifické, i když nepříméhodnocení genetické variability v XME genech, jako možného prediktoryu chemorezistence, které by poskytly prospektivní informaci o účinnosti léčby CRC a které za účelem by umožnilydefinování podmínek individualizacie chemoterapie.
Projekt je podporován Grantovou Agenturou České Republiky, číslo grantu: 310/0507/26261430.