Polymorfismy genů opravujících DNA a možnosti předpovědi účinnosti chemoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic

Úvod: Vrozené polymorfismy genů opravujících DNA mohou podle literárních údajů sloužit jako prediktory odpovědi na chemoterapii u některých solidních tumorů, např. karcinomů hlavy a krku a nemalobuněčných karcinomů plic.

Materiál a metodika: Vrozené genové polymorfismy byly stanovovány z buněk periferní krve klasickou metodou sekvenování PCR amplifikátů sledovaných oblastí. Do studie byli zařazení všichni nemocní léčení chemoterapií, u kterých bylo možno vyhodnotit léčebnou odpověď. Pro sledování nemocných byl vytvořen speciální počítačový program. Nemocní byli rozděleni do skupin podle léků, které dostávali, na soubory léčené cisplatinou nebo karboplatinou a na soubory léčené taxany nebo vinorelbinem nebo gemcitabinem.

Výsledky: Autoři vyšetřovali vrozené genové polymorfismy u 71 nemocných s nemalobuněčnými karcinomy plic, kteří byli léčeni chemoterapií. U 53 z nich, 36 mužů a 17 žen, věkové rozmezí 26–78, byla vyhodnocena léčebná odpověď a hematologická toxicita. V populaci 71 nemocných byly zjištěny tyto varianty: ERCC1 Asn118Asn (C>T): CC 10 pac., CT 30, TT 30 pac.; ERCC2/XPD Lys751Gln (A>C): AA 25 pac., AC 35 pac., CC 11; ERCC2/XPD Asp312Asn (G>A): AA 30 pac., GA 10 pac., GG 31 pac.; CCND1 A870G: AA 19, AG 37, GG 15 pac.; XRCC1 Arg399Gln (G>A): AA 5 pac., GA 34, GG 32; XRCC3 Thr241Met (C>T): CC 26 pac., CT 35 pac., TT 10 pac. a MDR1 C3435T: CC 23 pac., TC 25 pac., TT 23 pac.. Při rozdělení responderů podle druhů léčebných schémat byly zjištěny rozdíly genotypů ERCC1 mezi soubory nemocných, jejichž tumory reagovaly na cisplatinu nebo karboplatinu – cisplatina CC 0, CT 9, TT 2; karboplatina CC 1, CT 1, TT 8 (p = 0,01, Fisherův exaktní test). Při porovnání souborů nemocných s parciální regresí a s nemocí v progresi vyšly statisticky významné rozdíly u polymorfismů CCND1, markery ERCC1, XRCC1, XRCC3 a MDR1 se blíží statistické významnosti. DNA opravné mechanismy souvisí jak s účinností platinových cytostatik na nádorové buňky, tak i s jejich hematologickou a patrně i nehematologickou toxicitou.

Diskuse: Cisplatina i karboplatina vytvářejí funkční addukty v oblasti DNA, které se u obou cytostatik liší a jejich oprava vyžaduje patrně i odlišné enzymatické reakce. Rezistence vůči uvedených cytostatikům předpokládá sníženou akumulaci cytostatik v buňce, jejich zrychlenou detoxikaci vazbou na glutathion a také zvýšenou toleranci k poškození DNA díky dobře fungující opravné kapacitě. Schopnost opravy DNA je zřejmě v souvislosti s vrozenými genovými polymorfismy. Z literatury je známa souvislost mezi odpovědí na taxany a vinorelbin u nemocných s polymorfismem CCND1 a s odpovědí na gemcitabin u nemocných s polymorfismem XRCC3. Také pacienti homozygotní s ERCC1 118C alelou vykazují delší přežití po chemoterapii s cisplatinou a docetaxelem.

Závěr: Autoři uvádějí první výsledky vyšetřování genových polymorfismů a jejich vztahy k účinnosti chemoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic.

Práce podpořena grantem MZ NR/9087-3.