PET versus tumormarkery v onkologické problematice

Cíl práce: Srovnat výpovědní hodnotu obou vyšetřovacích postupů vzhledem k návratu choroby i efektu terapie, kazuistika zajímavých případů

Úvod
Nejdynamičtěji se rozvíjející vyšetřovací zobrazovací metodou v poslední době je PET (Pozitronová Emisní Tomografie). PET je nejvíce používána při onemocněních v oboru onkologie, neurologie a kardiologie. Při tomto vyšetření se používá 2-deoxy-2-[18F]fluor-D-glukóza (18F-deoxyfluorglukóza, FDG). Vzhledem k tomu, že nádorová buňka má při rychlém růstu velkou spotřebu glukózy, je tímto způsobem označena. Rovněž jiné buňky s rozdílným metabolismem glukózy se dají takto zobrazit. 18FDG je z krve transportována do tkání shodnými mechanizmy jako glukóza a je analogicky fosforylována na 18FDG-6-fosfát. Nepodléhá však následné defosforylaci, a je proto v tkáních progresivně vychytávána. Lze tedy indukovat, že obraz představuje konzumpci glukózy ve tkáních.
O FDG se někdy v odborné literatuře mluví též jako o molekule století. Jen zcela omezený okruh lidí ví, že prototyp této molekuly byl sestaven na Přírodovědné fakultě Univerzity Karlovy v Praze, a to roce 1968 prof. Josefem Pacákem a Miloslavem Černým. Tenkrát měla být tato molekula použita jako nosič léčebných látek do nitra nádorové buňky. V roce 1969 byl autory publikován článek o syntéze 18F-deoxyfluorglukózy. Zcela současně podobnou syntézu uveřejnila i skupina z Chester Beatty Research Institute. Jejich syntéza byla prováděna poněkud jinak a dokončena o několik měsíců později. V roce 1976 byli autoři při návštěvě Dr. Drella z La Jolly požádáni o prodej této látky bez vysvětlení důvodu zájmu o tuto molekulu, píše prof.dr.J.Pacák. V pozdějším vývoji se podařilo označit molekulu pozitrony emitujícím atomem radioizotopu 18F s vhodným poločasem rozpadu 110 minut, a to v roce 1978. Celou historii popisuje prof. J. Pacák ve svém článku z Chemických listů 96, 704-707 (2002). Zobrazovací zařízení využívající anihilační záření pozitronových radiofarmak jsou vyvíjena od poloviny minulého století. Tomografické vlastnosti byly dány těmto přístrojům až počátkem 70. let, kdy se začíná psát historie PET. Následující dvě desetiletí zůstala metoda vyhrazena jen pro výzkumná pracoviště. Teprve pokrok výpočetní techniky a zdokonalení neobyčejně složitých kamer umožnil v 90. letech průnik PET do klinické praxe. U PET jsou používána radiofarmaka značená radionuklidy rozpadajícími se za vzniku pozitronu. Pozitron je částice podobná elektronu s kladným nábojem, která po interakci s okolní hmotou po styku s běžným elektronem společně anihiluje. Pozůstatkem je tzv. anihilační záření, čili 2 fotony o shodné energii 511 keV pohybující se po přímce opačným směrem od místa anihilace. Nachází-li se radionuklid uvnitř prstence vhodných detektorů, lze při současném zaznamenání dvou dopadů fotonu na povrch prstence určit koincidenční přímku. Takových přímek jsou při PET stanovovány statisíce za sekundu. Výkonný počítač z nich poté zrekonstruuje transaxiální řezy (1).
Využití PET je mnohostranné s ohledem na množství použitelných radiofarmak. V ČR je zatím dostupné jediné radiofarmakon pro PET: 18FDG (fluorodeoxyglukóza). 18FDG je fyziologicky akumulována mozkem, částečně je vylučována do moči, takže se obvykle zobrazuje dutý systém ledvin a močový měchýř, občas lze 18FDG nalézt ve střevech. Akumulace 18FDG v myokardu je nepravidelná a závisí na momentálních metabolických poměrech. V kardiologii je PET používán k zjištění viability myokardu při ischemické chorobě srdeč ní. V neurologii lze 18FDG-PET využ ít ke zjiště ní aktivace mozkové tkáně při různých činnostech a pro lokalizaci epileptického ložiska u pacientů před neurochirurgickým zákrokem. Epileptické ložisko má mezi záchvaty snížený metabolismus, při záchvatu naopak zvýšený.

Metody a nemocní
Indikace PET v onkologii představuje: posouzení biologické povahy nádoru (zejména nádory mediastina, retroperitonea, neznámý primární nádor, časný průkaz rekurence apod.), určení efektivní terapie (větší individualizace) a hodnocení terapie (citlivější než sono, CT, MR); dále třeba indikace operace po neoadjuvantní terapii. Souhrn vhodných onkologických indikací PET vyšetření je možno také najít na internetových stránkách MOÚ (2).
Nádorové markery (tumormarkery) stanovované různými metodami imunoanalýzy v séru nebo jiných tělesných tekutinách naopak patří ke zcela běžně vyšetřovaným metodám v posledních deseti letech. V paletě námi v séru vyšetřovaných nádorových markerů jsou: hCG, CA 15-3, CA 125, CA 19-9, PSA, free-PSA, B2M (všechny stanovované metodou MEIA, AxSYM Abbott), dále CEA, AFP, NSE, CYFRA 21-1 (vše Elecsys ROCHE), TPS (IDL, COBAS CORE, Roche), SCCA (IMX Abbott), TK (Thymidine kinase REA – radioenzymatické stanovení soupravou Immunotech), chromogranin (ELISA Kit DakoCytomation). Pouze TM2-PK (nádorový isoenzym pyruvátkinázy) je stanovován v EDTA plazmě soupravou ScheBo.
Jejich indikace u jednotlivých onkologických diagnóz je již zcela ujasněna. Nepatří mezi metody screeningu (až na výjimky), ani mezi metody časné diagnostiky, ale mají své místo v monitorování nemocných vzhledem k návratu choroby i posouzení efektu terapie. Také při hledání neznámého primárního tumoru jsou vhodnou pomocnou metodou, stejně jako při diagnostice duplex karcinomu (3).
Při dlouhodobém monitorování nemocných může zvyšující se hladina nádorových markerů přispět především k průkazu návratu onemocnění. Nárůst koncentrace nádorových markerů u nemocných, u nichž bylo po terapii dosaženo kompletní či parciální remise, může signalizovat návrat choroby dříve než klinické zobrazovací postupy. Diference mezi časem průkazného nárůstu markerů a časem průkazu progrese se nazývá „lead time“ nádorových markerů. Jeho hodnota je obvykle závislá na typu lokalizace nádoru a zkoumaném nádorovém markeru; dosahuje řádově jeden až několik měsíců. Přestože často k tomuto jevu často dochází, nelze jej zevšeobecňovat, neboť nárůst nemusí být vůbec pozorován. Nastává i situace, kdy koncentrace nádorových markerů se zvyšují až určitý čas po zjištěné progresi, případně se nezvyšují vůbec. Tento fakt je ovlivněn rovněž klinickou senzitivitou a specificitou daného markeru pro daný typ nádoru. Je-li však lead time prokázán zvyšující se hladinou nádorového markeru opakovaným stanovením v kratším sledovacím intervalu, pak je obvykle pacient podroben detailnímu vyšetření za účelem průkazu případného metastatického procesu. Překročí-li lead time výrazně časový interval, kdy lze již klinicky návrat onemocnění prokázat (to znamená, že senzitivita toho nárůstu je výrazně vyšší než je senzitivita obvyklých zobrazovacích technik), pak jeho význam klesá. V takovém případě není dosud možno ani detailním vyšetřením pacienta místo metastatického procesu prokázat, a nelze tedy (podle dosavadní celosvětové praxe) ani nasadit terapii. Při hodnocení úspěchu terapie ve vztahu k monitorování změn hladin nádorových markerů se může navíc silně projevit jejich rozdílný poločas v séru. Je-li krátký, může dojít k poklesu koncentrace rychleji, zatímco klinická odpověď ještě nemůže být podle platných protokolů zjištěna. Přes rozsáhlé studie zabývající se jednotlivými lokalizacemi nádorů však dosud nebyly vypracovány přesné algoritmy změn příslušných nádorových markerů. Vztah dynamiky změn nádorových markerů k novému funkčnímu zobrazovacímu vyšetření – PET – dosud nebyl systematicky studován.
Protože u některých našich nemocných jsme měli možnost srovnat výpovědní hodnotu PET a validitu markerů, zejména posoudit možnou falešnou negativitu vyšetření, předkládáme zajímavé výsledky srovnání formou kazuistik. 624 nemocných opakovaně vyšetřených pomocí PET bylo zhodnoceno vzhledem k vyšetření nádorových markerů. U některých nebyly nádorové markery vyšetřovány vůbec, u jiných byly vyšetřeny v intervalu delším než jeden měsíc od vyšetření PET. Tito nemocní nemohli být zařazeni do této retrospetivní studie. Podmínku opakovaného vyšetření markerů v udaném termínu splnilo 233 pomocí PET opakovaně vyšetřovaných nemocných. Z těchto bylo vybráno 31 nemocných, u nichž došlo k rozpornému nálezu mezi oběma vyšetřovacími postupy. V 19 případech byly markery falešně negativní (60%), u 12 (40%) nemocných na návrat choroby upozornila zvýšená hodnota markerů a PET bylo provedeno na základě tohoto zvýšení (6x CA 125, 4x CA 15-3, 1x AFP, 1x CEA a CA 19-9). Průkazným vzestupem CA 125 bylo rovněž upozorněno na později potvrzený duplicitní karcinom (vaječníku u primárního karcinomu prsu).

Výsledky

1. Tumormarkery s vysokou validitou (senzitivitou nad 70% a specifičností nad 90%, vysokou pozitivní i negativní prediktivní hodnotou) vzhledem k posuzované onkologické diagnóze – zejména CA 125 u karcinomu vaječníku, CA 15-3 u karcinomu prsu, AFP a hCG u neseminomů, někdy také CEA či CA 19-9 u kolorektálního karcinomu – mají vysoký přínos při monitorování nemocných a jejich opakovaně potvrzený zvyšující se trend často vede k restagingu nemocného; v mnoha případech pak bývá současně nebo následně pozitivní i PET nález. Zobrazovací metody (sono i CT) vykazují oproti elevaci tumormarkerů určité zpoždění, většinou kolem 6 týdnů. Proto také existuje známý „lead time“ nádorových markerů.
   
2. Jiné markery, třeba SCCA, CYFRA 21-1, NSE u karcinomu plic nebo PSA u karcinomu prostaty, mohou upozornit na hrozící návrat choroby, ale jejich validita není dostačující, např. karcinom prostaty může v průběhu onemocnění zcela ztratit schopnost produkovat PSA.
   
3. Jsou diagnózy, kde nádorové markery mají nízkou senzitivitu nebo tak vysokou falešnou pozitivitu a tedy nižší specifičnost (např. TK u virových onemocnění), že pro onkologická onemocnění (lymfomy) nejsou příliš přínosné. Tam je potom vyšetření PET mnohem vhodnější. Jako kazuistiku budeme prezentovat typické příklady z každé skupiny.

Závěr
Lze říci, že moderní zobrazovací metody procházejí mohutným rozvojem nejen ve vývoji nových technologií, ale také ve snaze vhodně kombinovat původně nezávislé a samostatné vyšetřovací modality. Kombinace s metodami imunoanalytickými se jeví vhodným doplněním zejména u některých onkologických diagnóz. Především u zhoubných nádorů vaječníku a prsu mohou nádorové markery dříve upozornit na vhodnost následného vyšetření počítačovou tomografií nebo PET k potvrzení návratu choroby, případně poukázat na vznik duplicitního karcinomu.

Literatura:

1. www.homolka.cz/nm
   
2. www.mou.cz/mou/upload/Rubriky/pro_odborniky/PET/PET_pouceni_pro_lekare.pdf
   
3. www.orl.cz/veda/clanky/

Číslo grantu – IGA NR 8342-3