Perioperační chemoterapie u karcinomu jícnu podle protokolu MAGIC - vlastní zkušenosti

Východiska:

Incidence karcinomu jícnu v ČR narůstá, zvyšuje se zejména podíl adenokarcinomů. U pacientů s tímto onemocněním je prospěšná předoperační nebo perioperační chemoterapie, což bylo prokázáno v randomizované studii s akronymem MAGIC (Cunningham 2006). Podle tohoto protokolu probíhá léčba na našem pra­covišti v součinnosti s III. chirurgickou klinikou v Motole.

Cíl prezentace:

Vyhodnocení účinnosti a tolerance perioperační chemoterapie podle protokolu MAGIC u pacientů s karci­nomem jícnu léčených na Onkologické klinice VFN.

Soubor pacientů a metoda:

Do souboru byli zařazeni pacienti s karcinomem distálního jícnu a gastroezofageální junkce, potenciálně operabilní, bez vzdálených metastáz, u nichž byl histologicky verifikovaný adenokarcinom, výjimečně epidermoidní karcinom. Staging byl stanovován podle UICC 6. Nemocní, kteří byli zařazeni ve stadiu IVB, měli posti­žení juxtaregionálních uzlin a chirurgem byli posouzeni jako resekabilní. Léčba byla podávána jako 3 cykly neadjuvantní chemoterapie, operace, 3 cykly adjuvantní chemoterapie plus eventuelně (chemo)radioterapie. Radioterapie byla do léčebného schématu zařazována pro vysoké riziko recidivy při operačním nálezu pN1. Léčbu podle protokolu zahájilo od 1.3. 2008 do 15. 6. 2011 s kurativním záměrem 94 pacientů. Vyhodnoceno bylo 67 pacientů s minimální dobou sledování 12 měsíců. Z těchto 67 bylo 60 (90 %) mužů a 7 (10 %) žen ve věku 37-74 let, medián 59,5 roku. Histologie - adenokarcinom 63 (94 %), epidermoidní karcinom 4 (6 %). Rozdělení dle stádií: IIA 16 (24 %), IIB 2 (3 %), III 39 (58 %), IVA 4 (6 %) a IVB 6 (9 %). Perioperační chemo­terapie byla podávána ve složení epirubicin, cisplatina a fluorouracil u 49 (73 %) pacientů, epirubicin, cisplatina a capecitabin u 13 (19 %) pacientů, u 6 (9 %) pacientů bylo zvoleno jiné složení.

Výsledky:

Tolerance této chemoterapie byla dobrá, předoperační 3 cykly dokončilo 63 (94 %) nemocných, 3 ukončili po 1. cyklu pro zhoršení celkového stavu, u 1 pacientky po 1. cyklu došlo ke změně na chemoradioterapii a dále byla léčena na jiném pracovišti. Nejčastějšími nežádoucími účinky byla leukopenie, únava a celková slabost a projevy gastrointestinální intolerance. Leukopenie byla zaznamenána u 34 (54 %) pacientů, z toho vážnějšího stupně 3-4 u 6 (10 %), v 1 případě došlo k rozvoji febrilní neutropénie. Únavu a celkovou slabost uvedlo 37 (59 %) pacientů, z toho ve 3 případech se jednalo o těžší formy únavy nebo slabosti. Gastrointestinální into­lerance byla vyjádřena nevolnostmi, zvracením, průjmy nebo zácpou. Nevolnosti a zvracení mělo 36 (57 %) pacientů, z nich u 5 (8 %) se jednalo o obtíže stupně 3-4. Průjmy udalo 15 (24 %) pacientů, u 2 (3 %) se jedna­lo o průjmy stupně 3-4. Zácpou trpělo 13 (21 %) pacientů, u všech v dobře zvládnutelné formě. Méně často došlo k vyjádření dalších projevů intolerance: anémie - 15 (24 %) pacientů, hubnutí - 12 (19 %) pacientů, stomatitida - 7 (11 %) pacientů, neurotoxicita - 7 (11 %), nefrotoxicita - 5 (8 %) pacientů, psychická dekompenzace - 4 (7 %) pacienti, trombocytopénie - 3 (5 %) pacienti, hand-foot syndrom - 2 pacienti (3 %). O závažný stupeň se jednalo jen u 1 pacienta s projevy neurotoxicity, v ostatních případech se jednalo o projevy střední závažnosti. Příčiny nutnosti modifikace schématu chemoterapie kvůli projevům toxicity shrnuje tab. 1. Toleran­ce pooperační léčby je obecně horší, s častější gastrointestinální toxicitou (zvracení, průjmy), z 52 pacientů indikovaných k operaci 39 pacientů (75 %) pokračovalo poté adjuvantní chemoterapií, 6 (15 %) z nich nedokončilo pro intoleranci.

Operace se uskutečnila u 52 pacientů (78 %), 46 (69 %) mělo radikální resekci, z nich s operačním nálezem N0: 25 (48 % operovaných), z toho patologicky kompletní remise 3 (6 %), N1: 21 (40 %), explorativní výkon pro přítomnost metastáz: 2 nemocní (4 %), inoperabilní 4 (8 %). Neoperováno 15 (22 %) z těchto důvodů: průkaz lokální pokročilosti 1 (7 %), vzdálených metastáz 5 (33 %), interních kontraindikací 4 (27 %), pro jiné důvody 6 (40 %). Pooperační léčbu podstoupilo 44 pacientů (85 % operovaných), složení: epirubicin, cisplatina a fluorouracil 27 (61 %), epirubicin, cisplatina a capecitabin 4 (9 %), chemoterapie+chemoradioterapie 9 (20 %), chemoradioterapie 1 (2 %), jiné schéma 3 (7 %). Doba sledování byla 12 - 37 měsíců, medián 15 měsíců. V celém souboru byla zjištěna recidiva u 35 pacientů (52 %), 29 (43 %) je bez průkazu recidivy, u 3 (4 %) není situace známá. Četnost recidiv u radikálně operovaných je 18 (39 %), bez recidivy 25 (54 %), neznámo 2 (4 %).

Doba zjištění recidivy byla 1-35 měsíců, medián 7 měsíců, u radikálně operovaných 6-35 měsíců, medián 11 měsíců (tab. 2). Lokoregionální recidiva se objevila u 12 (34 %) pacientů, u 28 (80 %) pacientů vzdálené metastázy, které se nacházely: v lymfatických uzlinách u 8 (29 %) pacientů, v plicích u 7 (25 %), v dutině břišní u 7 (25 %), ve skeletu u 4 (14 %), v mozku u 3 (11 %), v játrech u 2 (7 %), ve svalech u 2 (7 %), vícečetně byla recidiva lokalizována u 11 (39 %) pacientů. Četnost výskytu recidiv koreluje s pokročilostí operačního nálezu, doba do zjištění recidivy je kratší v případě pokročilejšího operačního nálezu. V souboru zemřelo 29 (43 %) pacientů. Hodnocení dlouhodobého přežití není ještě možné kvůli krátké době sledování, ale medián odhadovaného přežívání v celém souboru dosud nebyl dosažen a odhadované 3leté přežití přesahuje 50 %.

Závěr:

Perioperační chemoterapie epirubicin, cisplatina a fluorouracil/nebo capecitabin je velmi dobře tolerována. Většina pacientů po neoadjuvantní části léčby podstoupila kurativní resekci. Důvodem neprovedení operace byly nejčastěji vzdálené metastázy - zjištěné před nebo perioperačně. Tříleté přežití přesahuje 50 %.