Patří radioterapie a imunoterapie do léčby karcinomu ledviny?

   V onkologii je možno se setkávat s výsledky, které nasvědčují tomu, že imunoonkologie, která se v posledních letech stále více a rychleji rozvíjí, má šanci přinést zásadní zlom v onkologii. Je zkoumána možnost ovlivnění tzv. check-pointů, kontrolních bodů imunitní reakce. Prvním byl CTLA-4 (cytotoxin T-lymfocyt antigen 4), jehož zablokování pozitivně ovlivňuje funkci T-lymfocytů v protinádorové aktivitě, nebo PD-1, což je membránový protein programované buněčné smrti, který se uplatňuje lokálně. Léky, které působí proti PD-1 jsou monoklonální protilátky, které svým působením ovlivňují imunitní systém. Rovněž je prokázaný vliv radioterapie na imunitní odpověď – tzv. abskopální efekt. Mezi pacienty naší kliniky máme i ty, u kterých je úspěšná léčba karcinomu ledviny založená právě na imunoterapii a radioterapii, a jejichž léčebné výsledky podporují tyto teze.

Kazuistika 1.

Pacient JP, 1944.

CT břicha a malé pánve - 27.9.2006 – patologický útvar pravé ledviny velikosti cca 10x7x9 cm, při horním a ventrálním okraji, tumorózního charakteru

Operace - 9.10.2006 - nefrectomie l.dx., histologicky - konvenční světlebuněčný karcinom, místy se sarkomatoidními rysy, angioinvaze. Nádor neprorůstá přes pouzdro do okolní tukové tkáně, do velkých cév nevrůstá. Ve dvou z cév jsou rekanalizované tromby suspektní z angioinvaze. Pozitivní chirurgické okraje, M 8312/3, pT4.

Staging: RTG plic - bez ložiskových změn, scinti skeletu - bez ložiskových změn susp. z meta procesu.

CT břicha a malé pánve – 9.3.2007 - v lůžku po nefrektomii recidiva velikosti cca 15mm x 30mm.

Uro-onkologický tým - nález není indikovaný k chirurgickému řešení, doporučena imunoterapie a lokální radioterapie.

Imunoterapie – 19.3.2007 - zahájena imunoterapie – Roferon A v postupně zvyšujících dávkách až k dávce 3x týdně 9 MIU s.c., tato léčba ukončena 10/2009. Po celou dobu KO i základní biochemie prakticky v normě, ke konci imunoterapie mírný pokles v ČKO a naznačena elevace JT.

Radioterapie – na oblast lůžka po NE l.dx., kde i pruhovitá resistence. Aplikovaná dávka 45Gy ve 25 frakcích, 1,8 Gy/frakci, X 15Mev, technikou – 3 přikloněných polí s klíny – ukončeno 28.5.2007.

Po ukončení imunoterapie pacient v dispenzarizaci. Bez komplikací, bez obtíží.

Poslední kontrolní vyšetření – rtg plic 7.3.2014 – plíce bez infiltrace, srdeční stín nezvětšený, mediastinum nerozšířené, scinti skeletu – 19.2.2014 – stacionární nález oproti vyš z 3/2013, CT břicha a malé pánve 7.3.2014 – st.p. NE l.dx., zvětšená prostata, divertikulóza sigmoidea, zvětšené LU neprokázány.

Kazuistika 2.

Pacient KK, 1940

CT břicha a malé pánve - 20.12.2008 – obrovský tumor infiltrující převážnou část levé ledviny. Tu se propaguje i přes fascii laterodorzálně do pararenálního a retrokolického prostoru, dolní část tumoru je v.s. fixován k m.psoas. CT plic – mnohočetné hematogenní metastázy v obou plicních křídlech. Hraniční LU subkarinálně.

Scinti skeletu – bez ložiskových změn susp. z meta procesu

Operace - 7.1.2009 – nefrectomia l.sin. cum splenectomia, histologie – světlebuněčný převážně solidně alveolárně uspořádaný karcinom, prorůstá přes pouzdro ledviny do okolní tukové tkáně, nádor vrůstá do renální žíly, infiltruje m.psoas, chirurgické okraje jsou pozitivní, pT3-4, G3.

Radioterapie – na oblast lůžka po nefrektomii se zavzetím části m. psoas - 20 frakcí à 1,8 Gy do cld 45Gy , X 15 Mev a X 6 Mev, technikou 3 přikloněných polí – ukončeno 7.4.2009.

Terapie – imunoterapie – postupně navýšený Roferon A, až na dávku 3x9 MIU týdně Roferon A. 26.2.2009 – 28.8.2013. Během léčby KO i biochemie v normě, až posledního půl roku pokles leukocytů – min 2,0 a elevace JT – ALT 1,6, AST 1,29, GTM 2,43. Při těchto hodnotách ukončena imunoterapie. Od ukončení imunoterapie pacient v dispenzarizaci.

CT plic vyšetření v průběhu léčby – 21.7.2009 – nález meta ložisek v obou plicních křídlech počtem i velikostí ve výraznější regresi, subkarinární uzlina rovněž lehce zmenšena – 16x8mm, minule 19x9mm.

CT plic 15.2.2010 – ve srovnání se skeny z 21.7.09 opět regrese velikosti i počtu ložisek v obou plicních křídlech. Stacionární subkarinární LU.

CT plic 5.11.2010 – nezměněný nález počtu i velikosti metastatických ložisek v obou plicních křídlech, subkarinární LU v nezměněné velikosti 16x8mm.

Poslední CT plic 5.8.2014 – srovnáno s předchozím vyšetřením – obraz beze změny, bez nových ložisek v parenchymu plicním či jiné lymfadenopatie kromě nezměněné popisované. Nález stacionární od 5.11.2010.

CT břicha a malé pánve – 4.8.2014 – st.p. levostranné nefrektomii a splenektomii, bez známek recidivy. Bez lymfadenopatie. Mírná steatóza, Hydrokéla bil.

Kazuistika 3.

Pacient DN, 1970

Operace - 2.5.2006 - nefrectomia l.dx., histologicky - nádor z renálních buněk, z největší části vodojasných (Grawitzův tu), ložiskově je patrna jaderná a buněčná polymorfie. Nekrózy a ložiska krvácení jsou četná a objemná. V jednom místě zastiženo vrůstání do větší vény. V částkách z tukového pouzdra ledviny nádorové struktury neprokázány, 83123, pT3b, G2. Indikována dispenzarizace. CT břicha a malé pánve 2.4.2007- st.p.NE l.dx, známky recidivy neprokazuji, nehomogenní struktura jaterního parenchymu, zřejmě při ložiskové steatóze. Nehomogenní okrouhlá struktura v oblasti jaterního hilu, zřejmě pakety LU.

16.4.2007 - biopsie z jaterního hilu pod CT kontrolou – ve vzorcích zachyceny struktury jaterního parenchymu s ložisky nádoru z jasných buněk, jejichž původ v karcinomu ledviny je pravděpodobný.

Uro-onko týmem doporučeno MR vyšetření a zvážení možnosti resekce či RFA.

MR jater - 21.5.2007 - patologická laločnatá masa v oblasti jaterního hilu splývající s hlavou pankreatu, trombem v.portae, v. renalis – nález hodnocen týmem – operace kontraindikována, RFA rovněž, doporučena radioterapie a imunoterapie.

Radioterapie na oblast tumoru v oblasti hilu jater – 20 frakcí à 1,98Gy do cld 36Gy, X15Mev a X6Mev, technikou 3 přikloněných polí – ukončeno 18.7.2007.

Imunoterapie Roferon A v kombinaci s radioterapií - 3x týdně 6 MIU, po ukončení RT zvýšeno na 3x týdne 9 MIU. Od 9/2007 přidán Vinblastin 10 mg 10.11.2007, ale došlo k poklesu leuko na 1,3; přidán prednison až 40 mg, ale vzestup pozvolný, pacient ve výrazně zhoršeném stavu. Proto již dále pokračováno pouze Roferonem A 9 MIU 3x týdně. Od 1/2009 prednison 10 mg – mírná leukopenie, hraniční trombopenie, celkově velmi dobrý stav.

Imunoterapie ukončena 18.4.2011, u pacienta postupně progredující únavnost, celkově slabost. Kontrolní vyšetření – 11.4.2014 – játra nezvětšena, zřetelné ložiskové změny patrné nejsou, známky steatózy, žlučník s litiasou na zadní stěně, nejsou známky cholestázy, pankreas obvyklé šíře, ostrých kontur, bez přesvědčivých ložiskových změn na játrech, st.p.NE vpravo, také ostatní nález nezměněn.

Závěr:

Na uvedených kazuistikách jsme chtěli ukázat léčebné výsledky imunoterapie při kombinaci s radioterapií. Ve všech uvedených příkladech se jednalo o paliativní léčbu, a přesto pacienti přežívají překvapivě dobře a dlouhou dobu. Jistě se zde nabízí otázka synergie radioterapie a imunoterapie. Ví se, – prof.A.Eggermont, Villejuifu - že radioterapie může vést k imunogenní buněčné smrti. Rovněž lze zvažovat i možnost abskopálního efektu, kdy po lokální radioterapii ustoupí léze systémové, tedy i ty neozářené.