Patofyziologické mechanizmy poškodenia srdca antracyklínovou liečbou vo svetle nových poznatkov.

   Úvod

   V klinickej praxi sa často nádorové a kardiologické ochorenie vyskytuje u toho istého pacienta. Obidve ochorenia majú totiž vysokú prevalenciu a tiež preto, že onkologické ochorenie a jeho liečba môžu vyvolať alebo exacerbovať kardiovaskulárne ochorenie (najčastejšie hypertenziu, ischémiu, systolickú a diastolickú dysfunkciu, tromboembóliu, arytmiu, kardiomyopatiu, zlyhanie srdca).

   Aj keď neustále pribúdajú poznatky týkajúce sa kardiotoxicity približne 20-tich klasických cytostatík, rádioterapie a cielenej liečby nádorov, najdetailnejšie preštudovaná stále zostáva antracyklínová kardiotoxicita (akútna, subakútna aj neskorá).

   Pokroky v poznaní patogenézy antracyklínovej kardiotoxicity na úrovni molekúl, signálnych dráh a rôznych buniek v srdci prinášajú neustále nové zistenia.

   Molekulová a bunková patofyziológia antracyklínovej kardiotoxicity

   1.  Hypotéza oxidačného stresu nepostačuje

   Za najdôležitejší mechanizmus poškodenia kardiomyocytov sa donedávna pokladal voľnoradikálový mechanizmus. Tvorba toxických metabolitov kyslíka býva sprostredkovaná prostredníctvom aktivácie mitochondrií alebo iónov železa. Obe tieto cesty vedú k intracelulárnej akumulácii mutovaných alebo oxidáciou-modifikovaných proteínov, čím sa indukuje stres endoplazmatického retikula. Následne sa aktivuje ubikvitín-proteazómový systém – poškodené a nepotrebné bielkoviny sa degradujú a recyklujú. Ak sa tieto abnormálne bielkoviny nahromadia v nadmernom množstve, aktivuje sa kaskáda kaspáz, zodpovedných za apotózu myocytov. Reaktívne metabolity kyslíka spôsobujú poškodenie jednotlivých bunkových štruktúr a membrán, čo spôsobuje nedostatočnú produkciu energie a zároveň preťaženie myocytov kalciom s následnou aktiváciou proteáz, fosfolipáz a endonukleáz. Avšak význam oxidačného stresu v patogenéze kardiotoxického poškodenia myocytov je v súčasnosti zdrojom nových nejasností.

   2.  Abnormálna autofágia a antracyklínová kardiotoxicita

   Autofágia je evolučne konzervovaný mechanizmus, ktorý zabezpečuje prežívanie buniek počas stresových podmienok, a to tak, že zabezpečuje, aby boli poškodené proteíny a organely odstraňované a recyklované. V súčasnosti viaceré výsledky podporujú predpoklad, že autofágia má dôležitú úlohu pri antracyklínovej kardiotoxicite. Po doxorubicínovej expozícii bol pozorovaný výrazný nárast autofágovej aktivity v kardiomyocytoch. V experimentálnych podmienkach bolo zistené, že regulačná proteinkináza mTOR (mammalian target of rapamycine), ktorá hrá dôležitú úlohu v bunkovom metabolizme, proliferácii a angiogenéze a je známa aj ako represor autofágie, bola inhibovaná. A naopak, aktivácia mTOR v kardiomyocytoch prispievala k protekcii pred doxorubicínovou kardiomyopatiou.

   3.  Účinky antracyklínov na progenitorové bunky v srdci – nedostatočné reparačné schopnosti myokardu

   Nielen v intrauterinnom, ale aj v postnatálnom období sa v srdci nachádzajú pluripotentné bunky, z ktorých sa môžu v in vitro podmienkach diferencovať kardiomyocyty. Aj keď dosiaľ nebolo preukázané, že sa táto transformácia uskutočňuje aj in vivo, experimentálne štúdie objasňujú možnosť, že práve poškodenie týchto progenitorových buniek v rannom veku súvisí s neskoršou neschopnosťou regenerácie myokardu.

Prepokladá sa, že existuje spojitosť medzi antracyklínmi indukovaným poškodením progenitorových buniek a progresívnou antracyklínovou kardiotoxicitou, najmä ak bola indukovaná v detstve. Ak sa podávajú antracyklíny v detskom veku, myokard nemusí byť schopný zvládnuť v neskoršom období záťažové situácie (napr. rast, fyzickú záťaž)adekvátnou kompenzačnou hypertrofiou, masa ľavej sa stenčuje, následne sa pozoruje zvýšený afterload, zvýšená tuhosť a zhoršená rozťažiteľnosť ľavej komory.

Dôležitým zistením je, že epikard môže predstavovať „niche“ (hniezdo) pre usídenie progenitorových buniek v srdci. Tieto bunky môžu prispieť k reperácii poškodenia srdca, napr. ischemického pôvodu.

   4.  Účinky antracyklínov na nonmyocytárny kompartment

   Myocyty tvoria asi 80 % masy myokardu, ale z celkového počtu buniek prítomných v srdci tvoria menej ako 20 %. K ďalším typom buniek v srdci patria fibroblasty, endotelové bunky, pericyty, hladkosvalové bunky, adipocyty a ďalšie. Tieto bunky poskytujú myocytom trofickú aj štrukturálnu podporu. Endotelové bunky a fibroblasty môžu byť na toxické účinky antracyklínov dokoncaviac senzitívne ako myocyty. S endotelovou dysfunkciou indukovanou antracyklínmi súvisí aj riziko predčasnej aterosklerózy.

   5.  Úloha metabolitov antracyklínov v kardiotoxicite

   V patogenéze antracyklínovej kardiotoxicity majú významnú úlohu aj alkoholové metabolity (napr. doxorubicinol a dauno- rubicinol). V experimentálnych podmienkach bolo zistené, že oxidačný stres je zodpovedný viac za akútnu toxicitu a metaboli- ty za chronickú toxicitu.

   6.  Ďalšie mechanizmy antracyklínovej kardiotoxicity

   Antracyklíny poškodzujú myocyty aj priamym poškodením DNA, inhibíciou topoizomerázy 2-beta potrebnej pre reparáciu DNA, ovplyvnením cytoskeletálneho proteínu dystrofínu, dysrupciou proteínu titínu v sarkomérach, inaktiváciou génov kódujúcich troponín I, myozínové reťazce, dezmín a tiež kódujúcich prežívanie myocytov, znížením expresie mRNA pre Ca2+- adenozíntrifosfatázu pôsobiacich v sarkoplazmatickom retikule, čo môže viesť k zníženiu kontraktility a ďalšími patofyziologickými mechanizmami.

   Nezodpovedané ostáva načasovanie a interakcie týchto patofyziologických dejov. Doteraz je napríklad známe, že najprv sa pozorujú zmeny týkajúce sa fosfolipidov, neskôr sa prejaví akumulácia mutácii v mitochondriálnej DNA, ktoré majú tendenciu pokračovať aj po ukončení podávania kardiotoxickej liečby a môžu vyústiť do dysfunkcie sarkomér a porúch kontraktility. Pri poruchách systolickej funkcie (napr. v súvislosti s dilatačnou kardiomyopatiou) sa zisťujú poškodené spojenia sarkolémy a sarkomér.

   Do jemne ladenej signalizácie potrebnej pre ochranu srdca pred oxidačným stresom alebo pre mobilizáciu reparačných buniek v srdci môžu zasahovať niektoré protilátky alebo inhibítory podávané v rámci cielenej liečby nádorov. Najnovšie poznatky sa týkajú farmák zameraných na ErbB receptory. Problémom je, že tieto receptory sú aj na povrchu normálnych tkanív – napr. epiteliálnych, neuronálnych a iných. ErbB2 (HER2) signalizácia je potrebná aj pre rast a prežívanie myocytov. Signalizácia aktivovaná naviazaním ligandu neuregulínu na heterodimér ErbB2-ErbB4 má úlohu v ochrane srdca pred poškodenim oxidačným stresom. Preto po podaní protilatok proti receptoru ErbB2 (HER2) može dojsť ku kardiálnej dysfunkcii.

   Poznanie interakcie medzi signálnymi dráhami aktivovanými týmito receptormi a reguláciou stability sarkomér v myocytoch je novým cieľom výskumu v oblasti kardiotoxicity cielenej liečby nádorov.

   V mobilizácii reparačných dejov v srdci je dôležitou molekulou napríklad c-kit (stem cell factor receptor). Inhibícia c-kit signalizácie navodená protinádorovou liečbou môže viesť k nedostatočnej remodelácii srdca a funkčnej dysfunkcii.

   Zložité subcelulárne procesy indukované kardiotoxickým pôsobením môžu vyústiť až do ireverzibilných zmien v srdci s následnou tvorbou fibrózy.

   Riešenie problému komplikácií a následkov antracyklínovej terapie nie je predstaviteľné bez zohľadňovania interindividuálnej variability pacientov v odpovedi na liečbu.

   K pochopeniu zložitosti procesov zodpovedných za interindividuálne rozdiely v citlivosti na toxicitu prispievajú aj najnovšie poznatky z oblasti farmakogenetiky a farmakogenomiky

   Práca bola čiastočne podporená grantom Ministerstva zdravotníctva 2007/42-UK-18.

Literatúra:

1. Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: Course, pathophysiology,prevention and management. Expert Opin Pharmacother 2007; 8:1039-1058.
2. Bhatia S. A Role of Genetic Susceptibility in Development of Treatment-Related Adverse Outcomes in Cancer Survivors Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20:2048-2067.
3. Gianni L, Herman EH, Lipshult SE et al. Anthracycline Cardiotoxicity: From Bench to Bedside J Clin Oncol 2008; 26:3777-3784.
4. Huang Ch, Zhang X, Ramil JM et al. Juvenile Exposure to anthracyclines impairs cardiac progenitor cell function and vascularization resulting in greater susceptibility to stress-induced myocardial injury in adult mice. Circulation 2010;121:675-683.
5. Khakoo AY, Yeh ET. Therapy insight: Management of cardiovascular disease in patients with cancer and cardiac complications of cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol. 2008 Nov; 5(11):655-67.
6. Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, et al. Antioxidants and cancer therapy: A systematic review. J Clin Oncol 2004; 22:517-528.
7. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al: Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23:2629-2636.
8. Minotti G, Sarvazyan N (eds): Anthracycline cardiotoxicity: Molecular mechanisms and clinical correlates. Cardiovasc Toxicol 2007 (suppl),7L53-167.
9. Timolati F, Ott D, Pentassuglia L, et al. Neuregulin-1 beta attenuates doxorubicin-induced alterations of excitation-contraction coupling and reduces oxidative stress in adult rat cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 2006; 41:845-854.
10. Wouters KA, Kremer LC, Miller TL, et al. Protecting against anthracycline-induced myocardial damage: A review of the most promising strategies. Br J Haematol 2005;131:561-578.