Konference: 2006 XXX. Brněnské onkologické dny a XX. Konference pro sestry a laboranty
Kategorie: Nádorová biologie/imunologie/genetika a buněčná terapie
Téma: Imunologie nádorů
Číslo abstraktu: 218
Autoři: MUDr. Petr Jelínek, Ph.D.; H. Buřilová
Úvod
Onkologičtí pacienti, jejichž stav vyžaduje intenzivní nebo resuscitační léčbu, představují skupinu nemocných s velmi závažnou prognózou. Pokud u těchto nemocných dojde v souvislosti s cytostatickou léčbou nebo po operačním řešení k rozvoji sepse s multiorgánovým selháním, je jejich prognóza vážná s vysokou pravděpodobností úmrtí.
Je pozoruhodné, že i když intenzivní medicína doznala v posledních deseti letech – díky zlepšenému monitorování, důkladné znalosti patofyziologických změn a farmakologickým možnostem – značných pokroků zvláště v léčbě sepse, úmrtnost těchto pacientů je nadále vysoká. Navíc v posledních deseti letech stoupl počet onkologických pacientů starších věkových skupin a s komplikujícími onemocněními, kteří jsou zařazeni do léčby, a tudíž plně léčeni i v případě rozvoje komplikací ohrožujících základní životní funkce.
V případě, ze dojde u těchto nemocných k rozvoji sepse a multiorgánového selhání je úmrtnost až 95%, a to i na velmi vyspělých pracovištích.
MODS, syndrom multiorgánové dysfunkce u septického pacienta je výsledkem reakce organismu na změny způsobené sepsí, kdy je poškozená funkce více orgánů u akutně nemocného pacienta, takže nelze bez vnějšího zásahu zachovat homeostázu organismu.
Přes dobré možnosti časné léčby šoku se u řady nemocných rozvine progresivní selhávání životně důležitých orgánů. Při selhávání tří a více orgánů se mortalita pohybuje nad 80%. Tito nemocní přitom tráví na pracovištích intenzivní medicíny nejvíce času a jejich léčba je nesmírně nákladná bez ohledu na etiologii rozvoje multiorgánového selhání.
Mezi typické známky MODS patří
Přičemž změna imunitní odpovědi a narušení propustnosti a bariérové funkce sliznice GIT má v patofyziologii rozvoje MODS zásadní význam.
Vzhledem k tomu, že na onkologického pacienta lze již primárně nahlížet jako na do jisté míry imunokompromitovaného je v prostředí oddělení intenzivní a resuscitační péče onkologického ústavu otázka kvality odpovědi imunitního systému v popředí zájmu.
V patofyziologii rozvoje multiorgánového selhání hraje důležitou úlohu řada složitých a navzájem se ovlivňujících mechanismů. Nehodlám se ve své práci věnovat podrobnému rozboru všech jednotlivých prvků, kaskád a etiologických principů, obsáhnout tak široké a ve svých důsledcích závažné ani to není v možnostech jednoho člověka a práce tohoto rozsahu.
Pro pacienta v kritickém stavu je typická imunoparalýza a pro onkologického pacienta v kritickém stavu je tento stav o to závažnější, že na něj lze, na rozdíl od neonkologických pacientů, jako na imunokompromitovaného nahlížet již primárně, ze samotné podstaty jeho onemocnění a terapeutických postupů. Dalším nepříznivým elementem, který snižuje jeho šance na zvládnutí závažných inzultů je mnohem horší stav výživy ve srovnání s neonkologickým pacientem. Oba tyto faktory posunují pomyslnou ručičku na misce vah blíže k rozvoji MODS a pokud k jeho rozvoji dojde snižují šanci na přežití a minimalizaci následků. Protože jakýmsi společným jmenovatelem v rozvoji multiorgánového selhání je jednak změněná imunitní odpověď během sepse a kromě toho je za jakýsi motor MODS považováno selhání slizniční bariéry GIT s následnou translokací bakterií je v posledních letech terapeutické úsilí směřováno právě k jejich zvládnutí. V tomto směru je velmi diskutovaným tématem parenterální aplikace glutaminu.
U onkologického pacienta vystaveného extrémní zátěži lze vzhledem k jeho již základní diagnózou ovlivněné imunitní odpovědi předpokládat příznivý efekt, právě pro jeho pozitivní efekt v ovlivnění imunitní odpovědi a to především buňkami zprostředkované a příznivý vliv na rychle se obnovující buňky sliznice gastrointestinálního traktu a touto cestou zabránění, nebo alespoň minimalizaci bakteriální translokace z GIT do organismu.
Soubor
Soubor tvořili pacienti hospitalizovaní na Anesteziologicko-resuscitačním oddělení Masarykova onkologického ústavu v letech
2002 až 2006 a jejichž stav vyústil v multiorgánové selhání, bez ohledu na etiologii. Kritériem pro zařazení do sledovaného souboru byla onkologická diagnóza solidního tumoru. V podstatě se jedná o dvě hlavní skupiny pacientů.
Ze sledovaného souboru jsem vyřadil pacienty
Do souboru bylo zařazeno 36 pacientů splňující výše uvedená kritéria.
Metodika
Studie byla vedena jako prospektivní s historickou kontrolou. Kontrolní soubor zahrnoval pacienty hospitalizované na našem oddělení ještě před uvedením parenterálně aplikovaného glutaminu do léčebného protokolu multiorgánového selhání. Kontrolní skupina dostávala běžnou parenterální výživu, tvořenou systémem All-in One, specifikovanou podle míry orgánové dysfunkce. Druhá skupina dostávala parenterální výživu, opět tvořenou systémem All-in One, obohacenou o glutamin – Dipeptiven R, Fresenius – v dávce 100 ml, tj 20 g L-alanyl-L-glutaminu, denně přidávaný do roztoku aminokyselin. Podávání totální parenterální výživy bylo zahájeno nejpozději do 48 hodin po přijetí na ARO, tj. po hemodynamické stabilizaci. Glutamin byl podáván po dobu 10 dnů. Žádné jiné zásadní rozdíly v terapeutických postupech u obou sledovaných skupin se nevyskytly.
Pacienti obou skupin byli standardně sledováni s užitím SOFA skóre k hodnocení závažnosti orgánové dysfunkce. Odběr krve na imunologické vyšetření byl prováděn v den zahájení parenterální imunonutrice glutaminem, následně 5. den, tj. na vrcholu SIRS, 11. den, tj. po ukončení imunonutrice a naposledy s odstupem dalších 5ti dnů tj 15. den
Sledované parametry
Vzhledem k nelineárnímu rozložení sledovaných parametrů nelze ke statistickému vyhodnocení použít T test, proto jsem po konzultaci na Centru biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty získaná data vyhodnotil s využitím Mann-Whitney U testu.
Výsledky
Na začátku aplikace glutaminu tj. l. den byla podle očekávání postižena funkce T lymfocytů, ve sledovaných hodnotách CD3+, CD4+, CD8+ a monocytů CD14+DR+. Hodnoty humorálních složeky imunitního systému v souladu s literárnímu údaji nebyly nijak postiženy.
Po 5ti dnech aplikace glutaminem obohacené totální parenterální výživy se neobjevily žádné statisticky významné rozdíly, naopak došlo k prohloubení imunoparalýzy dalším poklesem v hodnotách T lymfocytů i monocytů CD14+DR+. Imunoglobuliny v obou sledovaných skupinách opět nezaznamenaly, žádný statisticky významný rozdíl a držely se v oblasti normálních hodnot. Rozdíly jsem zaznamenal v odběrech prováděných 10. den – zde se již projevil statisticky významný rozdíl v hodnotách CD4+, CD8+ a monocytů CD14+DR+, které ve skupině pacientů, kterým byla aplikována glutaminem obohacená parenterální výživa, nyní dosáhly dolní hranice fyziologických hodnot. Ještě markantnější rozdíly jsou patrné 15. den po začátku aplikace – kdy se ve sledovaném souboru dostaly všechny sledované imunitní parametry do fyziologického rozmezí a to do jeho středních hodnot, zatímco kontrolní skupina bez glutaminu dosáhla teprve dolní hranice fyziologických hodnot.
Co se týče sledované délky hospitalizace – zde byly rozdíly jednoznačné: 18 dnů ve skupině s glutaminem oproti 26 dnům v kontrolním souboru. Statisticky významný rozdíl byl zaznamenán i ve výskytu nozokomiálních infekcí, kdy byl snížen výskyt katetrových infekcí i nozokomiálních nákaz respiračního traktu.
Po vyhodnocení výsledků bylo provedeno statistické srovnání v rámci souboru pacientů, kterým byl aplikován glutamin. Tento soubor 20ti pacientů byl rozdělen v závislosti etiologii rozvoje MODS na skupinu s komplikovaným průběhem chirurgického zákroku a na skupinu s komplikovaným průběhem cystostatické léčby. Opět byly podrobeny Mann-Whitney U testu. Prokázal se statisticky významný rozdíl v závislosti na příčině multiorgánového selhání – podstatně výraznější bylo příznivé ovlivnění imunitních funkcí u pacientů s komplikovaným průběhem cytostatické léčby, zatímco v souboru chirurgických pacientů byly hodnoty jen o málo lepší než ve skupině bez glutaminu.
Závěr
Výsledky sledování podporují zařazení parenterálně aplikovaného glutaminu do léčebného protokolu sepse a multiorgánového selhání především u pacientů, kteří se podrobili chemoterapii. Důvodem je pravděpodobně narušení imunity cytostatickou terapií. Bohužel soubor pacientů je příliš malý pro jednoznačný závěr. Validnější výsledky by v tomto směru poskytla multicentrická studie srovnávající více pracovišť stejného typu.
Onkologičtí pacienti, jejichž stav vyžaduje intenzivní nebo resuscitační léčbu, představují skupinu nemocných s velmi závažnou prognózou. Pokud u těchto nemocných dojde v souvislosti s cytostatickou léčbou nebo po operačním řešení k rozvoji sepse s multiorgánovým selháním, je jejich prognóza vážná s vysokou pravděpodobností úmrtí.
Je pozoruhodné, že i když intenzivní medicína doznala v posledních deseti letech – díky zlepšenému monitorování, důkladné znalosti patofyziologických změn a farmakologickým možnostem – značných pokroků zvláště v léčbě sepse, úmrtnost těchto pacientů je nadále vysoká. Navíc v posledních deseti letech stoupl počet onkologických pacientů starších věkových skupin a s komplikujícími onemocněními, kteří jsou zařazeni do léčby, a tudíž plně léčeni i v případě rozvoje komplikací ohrožujících základní životní funkce.
V případě, ze dojde u těchto nemocných k rozvoji sepse a multiorgánového selhání je úmrtnost až 95%, a to i na velmi vyspělých pracovištích.
MODS, syndrom multiorgánové dysfunkce u septického pacienta je výsledkem reakce organismu na změny způsobené sepsí, kdy je poškozená funkce více orgánů u akutně nemocného pacienta, takže nelze bez vnějšího zásahu zachovat homeostázu organismu.
Přes dobré možnosti časné léčby šoku se u řady nemocných rozvine progresivní selhávání životně důležitých orgánů. Při selhávání tří a více orgánů se mortalita pohybuje nad 80%. Tito nemocní přitom tráví na pracovištích intenzivní medicíny nejvíce času a jejich léčba je nesmírně nákladná bez ohledu na etiologii rozvoje multiorgánového selhání.
Mezi typické známky MODS patří
- změněná imunitní odpověď
- narušení propustnosti gastrointestinálního systému
- zvýšený metabolismus
- hyperkinetická nebo naopak selhávající cirkulace
- hyperventilace
- zpravidla příznaky perzistentní nebo vracející se sepse s horečkami
- event. přítomnost septického šoku
Přičemž změna imunitní odpovědi a narušení propustnosti a bariérové funkce sliznice GIT má v patofyziologii rozvoje MODS zásadní význam.
Vzhledem k tomu, že na onkologického pacienta lze již primárně nahlížet jako na do jisté míry imunokompromitovaného je v prostředí oddělení intenzivní a resuscitační péče onkologického ústavu otázka kvality odpovědi imunitního systému v popředí zájmu.
V patofyziologii rozvoje multiorgánového selhání hraje důležitou úlohu řada složitých a navzájem se ovlivňujících mechanismů. Nehodlám se ve své práci věnovat podrobnému rozboru všech jednotlivých prvků, kaskád a etiologických principů, obsáhnout tak široké a ve svých důsledcích závažné ani to není v možnostech jednoho člověka a práce tohoto rozsahu.
Pro pacienta v kritickém stavu je typická imunoparalýza a pro onkologického pacienta v kritickém stavu je tento stav o to závažnější, že na něj lze, na rozdíl od neonkologických pacientů, jako na imunokompromitovaného nahlížet již primárně, ze samotné podstaty jeho onemocnění a terapeutických postupů. Dalším nepříznivým elementem, který snižuje jeho šance na zvládnutí závažných inzultů je mnohem horší stav výživy ve srovnání s neonkologickým pacientem. Oba tyto faktory posunují pomyslnou ručičku na misce vah blíže k rozvoji MODS a pokud k jeho rozvoji dojde snižují šanci na přežití a minimalizaci následků. Protože jakýmsi společným jmenovatelem v rozvoji multiorgánového selhání je jednak změněná imunitní odpověď během sepse a kromě toho je za jakýsi motor MODS považováno selhání slizniční bariéry GIT s následnou translokací bakterií je v posledních letech terapeutické úsilí směřováno právě k jejich zvládnutí. V tomto směru je velmi diskutovaným tématem parenterální aplikace glutaminu.
U onkologického pacienta vystaveného extrémní zátěži lze vzhledem k jeho již základní diagnózou ovlivněné imunitní odpovědi předpokládat příznivý efekt, právě pro jeho pozitivní efekt v ovlivnění imunitní odpovědi a to především buňkami zprostředkované a příznivý vliv na rychle se obnovující buňky sliznice gastrointestinálního traktu a touto cestou zabránění, nebo alespoň minimalizaci bakteriální translokace z GIT do organismu.
Soubor
Soubor tvořili pacienti hospitalizovaní na Anesteziologicko-resuscitačním oddělení Masarykova onkologického ústavu v letech
2002 až 2006 a jejichž stav vyústil v multiorgánové selhání, bez ohledu na etiologii. Kritériem pro zařazení do sledovaného souboru byla onkologická diagnóza solidního tumoru. V podstatě se jedná o dvě hlavní skupiny pacientů.
- pacienti s komplikovaným průběhem chirurgické léčby – nitrobřišní resekční výkony, jejichž klidný průběh byl narušen rozvojem multiorgánového selhání
- pacienti po komplikovaném průběhu cytostatické terapie nebo aktinoterapie – závažné atypické pneumonie, febrilní neutropenie, pancytopenie
Ze sledovaného souboru jsem vyřadil pacienty
- se známou anamnézou imunodeficitu a pacienti léčení kortikoidy
- vysokého věku – hranicí bylo 70 let
- se závažnými přidruženými onemocněními – ASA IV a víc /dle Asociace amerických anesteziologů/
- nemocné v pokročilém stádiu základního onemocnění.
Do souboru bylo zařazeno 36 pacientů splňující výše uvedená kritéria.
Metodika
Studie byla vedena jako prospektivní s historickou kontrolou. Kontrolní soubor zahrnoval pacienty hospitalizované na našem oddělení ještě před uvedením parenterálně aplikovaného glutaminu do léčebného protokolu multiorgánového selhání. Kontrolní skupina dostávala běžnou parenterální výživu, tvořenou systémem All-in One, specifikovanou podle míry orgánové dysfunkce. Druhá skupina dostávala parenterální výživu, opět tvořenou systémem All-in One, obohacenou o glutamin – Dipeptiven R, Fresenius – v dávce 100 ml, tj 20 g L-alanyl-L-glutaminu, denně přidávaný do roztoku aminokyselin. Podávání totální parenterální výživy bylo zahájeno nejpozději do 48 hodin po přijetí na ARO, tj. po hemodynamické stabilizaci. Glutamin byl podáván po dobu 10 dnů. Žádné jiné zásadní rozdíly v terapeutických postupech u obou sledovaných skupin se nevyskytly.
Pacienti obou skupin byli standardně sledováni s užitím SOFA skóre k hodnocení závažnosti orgánové dysfunkce. Odběr krve na imunologické vyšetření byl prováděn v den zahájení parenterální imunonutrice glutaminem, následně 5. den, tj. na vrcholu SIRS, 11. den, tj. po ukončení imunonutrice a naposledy s odstupem dalších 5ti dnů tj 15. den
Sledované parametry
- Hladiny imunoglobulinů (IgG, IgA, IgM)
- C-reaktivní protein
- Lymfocyty T – absolutní hodnota
- diferenciální rozpočet
- Lymfocyty B (CD16+)
- Monocyty (CD14+DR+)
- Délka hospitalizace na ARO
- Výskyt nozokomiálních infekcí
Vzhledem k nelineárnímu rozložení sledovaných parametrů nelze ke statistickému vyhodnocení použít T test, proto jsem po konzultaci na Centru biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty získaná data vyhodnotil s využitím Mann-Whitney U testu.
Výsledky
Na začátku aplikace glutaminu tj. l. den byla podle očekávání postižena funkce T lymfocytů, ve sledovaných hodnotách CD3+, CD4+, CD8+ a monocytů CD14+DR+. Hodnoty humorálních složeky imunitního systému v souladu s literárnímu údaji nebyly nijak postiženy.
Po 5ti dnech aplikace glutaminem obohacené totální parenterální výživy se neobjevily žádné statisticky významné rozdíly, naopak došlo k prohloubení imunoparalýzy dalším poklesem v hodnotách T lymfocytů i monocytů CD14+DR+. Imunoglobuliny v obou sledovaných skupinách opět nezaznamenaly, žádný statisticky významný rozdíl a držely se v oblasti normálních hodnot. Rozdíly jsem zaznamenal v odběrech prováděných 10. den – zde se již projevil statisticky významný rozdíl v hodnotách CD4+, CD8+ a monocytů CD14+DR+, které ve skupině pacientů, kterým byla aplikována glutaminem obohacená parenterální výživa, nyní dosáhly dolní hranice fyziologických hodnot. Ještě markantnější rozdíly jsou patrné 15. den po začátku aplikace – kdy se ve sledovaném souboru dostaly všechny sledované imunitní parametry do fyziologického rozmezí a to do jeho středních hodnot, zatímco kontrolní skupina bez glutaminu dosáhla teprve dolní hranice fyziologických hodnot.
Co se týče sledované délky hospitalizace – zde byly rozdíly jednoznačné: 18 dnů ve skupině s glutaminem oproti 26 dnům v kontrolním souboru. Statisticky významný rozdíl byl zaznamenán i ve výskytu nozokomiálních infekcí, kdy byl snížen výskyt katetrových infekcí i nozokomiálních nákaz respiračního traktu.
Po vyhodnocení výsledků bylo provedeno statistické srovnání v rámci souboru pacientů, kterým byl aplikován glutamin. Tento soubor 20ti pacientů byl rozdělen v závislosti etiologii rozvoje MODS na skupinu s komplikovaným průběhem chirurgického zákroku a na skupinu s komplikovaným průběhem cystostatické léčby. Opět byly podrobeny Mann-Whitney U testu. Prokázal se statisticky významný rozdíl v závislosti na příčině multiorgánového selhání – podstatně výraznější bylo příznivé ovlivnění imunitních funkcí u pacientů s komplikovaným průběhem cytostatické léčby, zatímco v souboru chirurgických pacientů byly hodnoty jen o málo lepší než ve skupině bez glutaminu.
Závěr
Výsledky sledování podporují zařazení parenterálně aplikovaného glutaminu do léčebného protokolu sepse a multiorgánového selhání především u pacientů, kteří se podrobili chemoterapii. Důvodem je pravděpodobně narušení imunity cytostatickou terapií. Bohužel soubor pacientů je příliš malý pro jednoznačný závěr. Validnější výsledky by v tomto směru poskytla multicentrická studie srovnávající více pracovišť stejného typu.
Datum přednesení příspěvku: 12. 5. 2006
