Panitumumab v klinické praxi v ČR z hlediska účinnosti a bezpečnosti

Úvod:

Incidence kolorektálního karcinomu neustále narůstá a ČR zaujímá 1. místo na světě u mužů a 2. místo u žen. Incidence za posledních 20 let stoupla o 190 %, ročně je u nás nyní diagnostikováno přes 8000 nových případů, z toho 25 % je ve stádiu IV. Standardní součástí léčby pokročilého onemocnění je dnes biologická léčba. Po selhání primární chemoterapie metastatického kolorektálního karcinomu založené na fluoropyrimidinech, oxaliplatině a irinotekanu (+- bevacizumabu) je možno podat ve 2. linii anti-EGFR protilátky cetuximab nebo panitumumab.

Panitumumab (Vectibix®, Amgen) je rekombinantní plně humánní monoklonální protilátka proti EGFR, jejíž podávání v ČR je omezeno na monoterapii. Je hrazen ze zdravotního pojištění a podáván v síti KOC od roku 2009. Statisticky významné prodloužení bezrelapsového přežívání oproti nejlepší podpůrné léčbě u pacientů progredujících na standardní chemoterapii bylo poprvé prokázáno ve studii van Cutsema a spol. z roku 2007. Léčba panitumumabem vykazovala dobrou toleranci i u předléčených pacientů.

Cíl:

Cílem práce bylo popsat nejdůležitější epidemiologické charakteristiky souboru pacientů, zhodnotit do­saženou dobu léčby, počty odpovědí, celkové a bezrelapsové přežití a nejčastější nežádoucí účinky preparátu panitumumab v běžné klinické praxi v ČR.

Materiál a metoda:

Panitumumab byl podáván v obvyklé dávce 6 mg/kg každé 2 týdny ve 2. nebo vyšší linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Informace o souboru byly získány formou zpracováním údajů ze zaváděného jednotného registru kolorektálního karcinomu CORECT v ČR formou vícerozměrných analýz. Ke zpracování byly se svolením použity údaje ze 4 pracovišť v ČR (KOC Jihlava, KOC Liberec, KOC České Budějovice, KOC Ústí nad Labem). Výsledky byly zpracovány pro celý soubor pacientů, dále zvlášť soubory podle linie léčby, ve které byl použit panitumumab a pro starší a mladší 65 let. Práce obsahuje také přehled výsledků terapie panitumumabem v randomizovaných studiích vč. studie registrační a jejich nepřímé srovnání se zjištěnými výsledky z českého registru.

Výsledky:

Do zpracování bylo celkem zařazeno 67 pacientů s vyplněným záznamem. Z toho bylo 31 mužů a 36 žen, věk při zahájení léčby panitumumabem 52-73 let (medián 63 roků). Onkogen K-ras byl vyšetřen u 65 pacientů, z toho u 63 šlo o „divoký typ" (96,9 %). Exprese EGFR byla stanovena u 50 pacientů (pozitivní u 63,1 %), u 15 nebyl EGFR stanoven nebo uveden. Predominantním ložiskem metastáz byla játra (73,1 %), dále plíce (32,8 %), lymfatické uzliny (32,8 %) a peritoneum (20,9 %). Adjuvantní léčba byla provedena u 29 pacientů (43,3 %), u 22 z nich (75,9 %) režimem FUFA. Panitumumab byl podáván ve 2. linii u 28 pacientů (42,8 %), ve 3. linii u 34 (50,7 %), ve 4. a vyšších liniích léčby u 5 (7,5 %). Nejčastěji použitou sekvencí bylo podání panitumumabu ve 2. linii po předchozím selhání kombinace bevacizumab + chemoterapie (u 27 pac.). Bevacizumab byl podáván u 57 nemocných (85,1 %), v kombinaci s chemoterapií u 56 (83,6 %). Chemoterapii (různé režimy, různé linie) obdrželi všichni pacienti. Přehled předchozí léčby před podáním panitumumabu ukazuje obr. č. 1.

Obr. 1 Léčba předcházející podání panitumumabu

 Obr. 2 Důvody pro ukončení léčby

Nejčastějším důvodem pro ukončení léčby panitumumabem byla progrese onemocnění (69,8%), uváděné důvody pro ukončení léčby shrnuje obr.č.2

Medián trvání léčby panitumumabem byl 4.2 měsíce (0.2-20.3 měs.) Žádný z léčených nedosáhl kompletní remise, u 15,1% bylo dosaženo parciální remise a u 45,3% stabilizace onemocnění (podrobně viz obr. č.3)

Obr. 3 Nejlepší dosažená odpověď

 V podskupině starších 65 let bylo zaznamenáno dvojnásobné množství odpovědi než u mladších 65 let (11,4% vs. 22,2%). Zhodnocení nežádoucích účinků nebylo možno provést, protože do registru byl nahlášen pouze 1 blíže nespecifikovaný nežádoucí účinek. Přežití bez známek recidivy (PFS) od zahájení léčby panitumumabem ukazuje graf na obr. č. 4, celkové přežití (OS) pak graf na obrázku č.5

Obr.4. Přežití bez známek recidivy od zahájení léčby panitumumabem

Obr. 5. Celkové přežití od zahájení léčby panitumumabem

Rozdíly mezi PFS a OS v podskupinách podle linie léčby panitumumabem (2. nebo 3. linie) nebyly statisticky významné. Nevýznamné byly též rozdíly v PFS a OS mezi podskupinami podle věku (pod a nad 65 let), nicméně obě tato hodnocení mohou být zkreslena díky malému počtu pacientů a krátké době sledování.

Diskuze a závěr:

Panitumumab podávaný ve studiích ve 2. linii pokročilého kolorektálního karcinomu samotný nebo v kombi­naci s chemoterapií vykázal 17-35 % objektivních odpovědí. Medián bezrelapsového přežívání byl 2,9-5,9 měsíce (Amado a spol., 2008, Peeters a spol., 2010). Účinnost je striktně vázána na nemutovaný K-ras onkogen (Amado a spol., 2008).

Tab. 1. Srovnání s výsledky klinických studií.

Výsledky, získané vyhodnocením části českého registru CORECT, potvrzují účinnost panitumumabu ve 2. linii metastatického kolorektálního karcinomu. Je potěšující, že do léčby jsou zařazováni prakticky pouze pacienti se stanoveným nemutovaným K-ras (97 %). Jsme si vědomi malého počtu pacientů v souboru, nicméně naše neselektovaná data ukazují minimálně srovnatelné hodnoty s výsledky klinických studií (viz tab. č. 1) a to jak v počtu objektivních odpovědí, tak i v mediánu bezrelapsového přežití. Hodnocení celkového přežití nutno brát pouze orientačně. Vyšší počet odpovědí (také i delší doba podávání) u pacientů starších 65 let lze patrně vysvětlit jejich pečlivějším výběrem, jde ovšem o velmi malé soubory.

Nejčastějším nežádoucím účinkem panitumumabu je kožní toxicita, která v klinických studiích dosahovala pro grade 3 a 4 25-35 %. Zpracováním registru jsme došli ke zjištění, že nežádoucí účinky nejsou prakticky vůbec do registru CORECT nahlašovány. Pro kožní toxicitu může být vysvětlením fakt, že přítomnost vyrážky při léčbě panitumumabem je v praxi považována za prediktivní faktor účinnosti léčby a nikoliv za komplikaci. Z praktického hlediska onkologové i pacienti oceňovali zejména jednoduchost aplikace, bez nutnosti podání premedikace a 14denní aplikační režim.

Literatura:

1. Registr CORECT.

2. Van Cutsem E., et al. J Clin Oncol 2007: 25: 1658-64.

3. Amado RG., et al. J Clin Oncol 2008: 26: 1626-34.

4. Peeters M., et al. J Clin Oncol 2010: 28: 4706-13.