Konference: 2004 9. ročník odborného sympózia na téma Onkologie v gynekologii a mammologii
Kategorie: Zhoubné gynekologické nádory
Téma: Postery
Číslo abstraktu: 055
Autoři: MUDr. Richard Feranec; MUDr. Helena Kolářová; K. Sedláčková; P. Čechovský; P. Otevřel; Prof. MUDr. Milan Bláha, CSc.; MUDr. Alfréd Dörr, CSc.; doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA
Úvod
Zhoubné nádory vulvy v České republice tvoří 3-4 % nádorů reprodukčních orgánů. Incidence je dlouhodobě nízká, pohybuje se mezi 3-4: 100 tisíc žen. Mortalita je však poměrně vysoká 1,7 - 2,4. Věková distribuce má vzestupnou tendenci od 6. decenia s nárůstem v 7. a 8. deceniu. Výskyt onemocnění před menopausou je vzácný a více než ve 2/3 případů možno prokázat HPV onkogenní viry. Naopak u žen v postmenopauze hrají klíčovou roli genetické mutace související s věkem pacientek. V 85-90 % se jedná o spinocelulární karcinom, asi v 10 % případů nacházíme melanom. Ostatní histologické typy jsou vzácné.
U 15-40 % pacientek dochází po primární léčbě k recidivě onemocnění. Tento fakt spolu s referovanou mortalitou jednoznačně závisí na stadiu onemocnění. Zatímco pětileté přežití u klinického stadia I je 80 %, u stadia IV přežívá pouze 15 % pacientek. Jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů je postižení lymfatických uzlin. Incidence metastatického postižení lymfatických uzlin stoupá s velikostí tumoru a hloubkou stromální invaze.
Za regionální uzliny považujeme uzliny inguinofemorální, které rozdělujeme na povrchové a hluboké. Postižení pánevních lymfatických uzlin je již považováno za vzdálenou metastázu (stadium IVB).
U 588 pacientek léčených ve dvou GOG studiích, Homesley et al. referoval 5-leté přežití u 91 % pacientek bez postižení inguinálních lymfatických uzlin. Pětileté přežití však klesá na 75 %, 36 %, 24 % a 0 % u pacientek s postižením jedné a dvou, tří a čtyř, pěti a šesti, nebo sedmi a více uzlin. Bilaterální postižení výrazně zhoršuje prognózu.
Detekce postižení regionálních lymfatických uzlin se v současnosti opírá o využití ultravukového vyšetření, CT, NMR a peroperační detekci sentinelové uzliny. Incidence postižení pánevních lymfatických uzlin u vulvárního karcinomu je dle literárních údajů méně než 10 %. Nechirurgické vyšetření pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin je však dosud limitováno. Právě falešně negativní nálezy v této oblasti mohou přispívat k časté rekurenci onemocnění a negativně ovlivnit rozsah terapeutického procesu.
Z fyzikálních metod schopných detekovat pánevní a paraaortální metastaticky postižené lymfatické uzliny nutno zmínit lymfografii, CT a NMR. Meta-analýza 38 studií (Scheidler J. et al., 1997) neprokázala signifikantní rozdíly v detekci pozitivity pánevních a paraaortálních uzlin uvedenými metodami. Lymfografie jako nejsenzitivnější metoda je málo specifická a pacientku zatěžuje. CT a NMR jsou naopak méně senzitivní, ale specifičtější zobrazovací metody. Novou slibnou metodou neinvazivního zobrazení postižení uzlin se jeví pozitronová emisní tomografie (PET).
PET je v současnosti nejdynamičtěji se rozvíjející zobrazovací modalita na světě. Tak jako běžná scintigrafie i PET registruje záření emitované pacientem poté, co mu bylo podáno vhodné radiofarmakum. Používá se především FDG ( 2-/18F/-fluoro-2-deoxy-D-glukóza). Podstatou je akcelerovaná glykolýza neoplastických buněk. PET je funkčním zobrazením, které za anatomickými zobrazovacími metodami (CT, NMR) pokulhává ve schopnosti přesně lokalizovat ložisko. Výpočetní algoritmy ale umožňují vzájemnou fúzi obrazů PET s CT či NMR.
Kazuistika
60-letá pacientka, v rodinné anamnéze karcinom prsu u matky, z osobní anamnézy – stav po hysterektomii s oboustrannou adnexektomií ve 45 letech pro metrorrhagii. 14 let gynekologicky nevyšetřena, dlouhodobé svědění zevního genitálu. Pro zhoršení potíží a bolesti v oblasti zevních rodidel byla vyšetřena sektorovým gynekologem. S nálezem tu vulvy byla odeslána na MOÚ k došetření a další terapii.
Dle klinického vyšetření otok a zarudnutí levého stydkého pysku, na jeho vnitřní ploše tumorosní ulkus, místy nekroticky povleklý, o průměru 4 cm, zasahující za hymenální okruh do pochvy. V levé inguině byla hmatná poměrně měkká uzlina velikosti cca 3 cm, fixovaná ke spodině, pravá inguina volná. Vulvoskopicky se jednalo o karcinom s tvorbou rohových perel na povrchu, dle biopsie spinocelulární karcinom, G2. Na CT břicha, retroperitonea a pánve byly popsány dvě patologické uzliny v levém třísle, bez ložiskových změn parenchymatosních orgánů, retroperitonea a pánve, další patologické uzliny nebyly shledány. RTG hrudníku bez infiltrativních změn, SCC a CYFRA 21-1 v normě.
Vzhledem k jasné pozitivitě tříselních lymfatických uzlin a zahájení zkušebního provozu PET na našem pracovišti bylo doplněno celotělové vyšetření pozitronovou emisní tomogorafií (PET). Tato prokazuje mimo primárního tumoru v oblasti vulvy ložiska hypermetabolismu v inquině (2) a další drobná ložiska velikosti do 10 mm tvořící provazec podél velkých cév až do výše bifurkace a další retroperitoneálně ve výši L 4-5. Suspektní ložiska v nadklíčku vlevo mediálně a v hlavici levého humeru. Dle RTG vyšetření levý ramenný kloub bez průkazu metastáz, UZ prokazuje mediálně v nadklíčku při cévním svazku minimálně 4 hypoechogenní oválné ložiska - největší 13mm, další 8,7 a 6mm - suspektní LU zobrazené při PET.
Bylo rozhodnuto o provedení radikální vulvektomie s oboustrannou inguinální lymfadenektomií, z diagnostických důvodů při rozporu CT a PET nálezu dále indikována pánevní lymfadenektomie a exstirpace supraklavikulárních lymfatických uzlin l.sin.. Operační výkon proveden v uvedeném rozsahu, bez komplikací. Dle závěru histologického vyšetření na levých lábiích exulcerovaný spinocelulární karcinom s keratinizací, dobře až středně diferencovaný, 40 mm v průměru, s invazí hloubky maximálně 11 mm. V okolí fokální skvamosní hyperplasie a lichenoidní změny. Okraje resekátu volné. Z levé inguiny získáno 5 lymfatických uzlin, v 1 metastáza. V pravém třísle nalezeno 7 lymfatických uzlin bez metastázy karcinomu. 4 ilické lymfatické uzliny zleva,v každé metastáza středně diferencovaného fokálně rohovatějícího spinocelulárního karcinomu. Pravé ilické (5 ) lymfatické uzliny bez metastázy. Lymfatické uzliny z nadkličku (2) s nespec. reaktivními změnami, sinusovou histiocytosou, mírnou hyperplasií B zony. Bez přítomnosti metastázy. Klasifikace pT2 pN1 M1 (pánevní lymfatické uzliny).
Dle konzultace onkogynekologa s radioterapeutem byla indikována adjuvantní sekvenční chemoradioterapie v režimu IP, která t.č. probíhá.
Diskuse
V randomizované studii GOG ( Homesley et al. 1986) pacientky ve dvou ramenech podstoupily radikální vulvektomii s inguinofemorální lymfadenektomií s následnou pánevní lymfadenektomii nebo radioterapií na oblast pánve. U pacientek s dvěma a více pozitivními tříselnými uzlinami bylo prokázáno signifikantně lepší přežití ve skupině s pánevní radioterapií ve srovnání s pánevní lymfadenektomií.
Někteří autoři (Hacker et al., 1994) ale doporučují odstranění všech zvětšených pánevních lymfatických uzlin detekovaných radiologickými vyšetřovacími metodami s následnou radioterapií nebo chemoradioterapií včetně oblasti pánve.
Rovněž dle doporučení AWMF 2002 (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften) v případě pozitivních inguinálních uzlin je doporučována následná pánevní lymfadenektomie.
U referované pacientky však byla provedena pánevní lymfadenektomie s cílem spíše diagnostickým, nežli terapeutickým, vzhledem k diskrepanci nálezů CT a PET. Na našem pracovišti preferujeme v případě postižení hlubokých inguinofemorálních uzlin ozáření i uzlin pánevních do dávky 50 Gy.
U námi referované pacientky bylo na základě PET a histologické verifikace uzlinových metastáz extendováno ozařované pole až na oblast L3/L2.
CT a NMR je zatíženo technickým limitem v schopnosti rozlišení metastatických a nemetastatických zvětšených lymfatických uzlin. Jediným kritériem postižení uzliny je její velikost. V případě kriteria 1 cm v průměru je literárně udávaná senzitivita NMR 38 - 89 % a specifita 78 - 99 % (Hawighorst et al. 1998).
Sugawara et al. prokazuje 86 % senzitivitu FDG-PET pro pelvické a paraaortální uzlinové metastázy ve srovnání s 57 % senzitivitou CT. Dle závěru práce Reinhardt et al 2001 vykazuje PET senzitivitu 91 a specifitu 100 % ve srovnání s NMR (73 a 83 %).
Rose et al referuje o 75 % senzitivitě a 92 % specifitě PET v diagnostice postižení paraaortálních uzlin. Autor prokazuje vyšší senzitivitu PET pro pelvické uzliny (100%) ve srovnání s paraaortálními (75%).
Limitem celotělové PET jsou především horší anatomické a topografické rozlišovací možnosti ve srovnání s CT a NMR. Na druhé straně i léze menší 1 cm v průměru může být oddiferencována pomocí FDG- PET. Možností je kombinace PET s CT a NMR eventuálně fuze obrazů PET s CT či NMR.
U uvedené pacientky byly histopatologem popisovány supraklavikulární lymfatické uzliny s nespecifickými reaktivními změnami, sinusovou histiocytózou a mírnou hyperplasií B zóny bez přítomnosti metastázy, které byly označeny PET jako falešně positivní. Reinhardt et al 2003 popisuje ve své práci obdobné nálezy u falešně pozitivních lymfatických uzlin detekovaných PET po lymfografii. Možností však zůstává i perzistence postižených uzlin in situ po chirurgickém výkonu. Kontrolní PET s odstupem 6- 8 týdnů je však cenově nákladnou eventualitou.
PET není možno u vulvárního karcinomu zařadit mezi doporučné diagnostické postupy přes evidentní možnosti metody především v diagnostice postižení lymfatických uzlin a vzdálených metastáz. Zůstává k dispozici onkologickým centrům v sporných případech.
Vulvární karcinom i při své nízké incidenci v populaci představuje problematické onemocnění. Je diagnostikován často až v pokročilém stadiu navzdory jeho přístupnosti klinickému vyšetření a postihuje často polymorbidní pacientky. Terapie by měla být proto koncentrována do center schopných poskytovat komplexní terapii a disponujících i nadstandardními diagnostickými možnostmi. Přísná individualizace je nutností.
Zhoubné nádory vulvy v České republice tvoří 3-4 % nádorů reprodukčních orgánů. Incidence je dlouhodobě nízká, pohybuje se mezi 3-4: 100 tisíc žen. Mortalita je však poměrně vysoká 1,7 - 2,4. Věková distribuce má vzestupnou tendenci od 6. decenia s nárůstem v 7. a 8. deceniu. Výskyt onemocnění před menopausou je vzácný a více než ve 2/3 případů možno prokázat HPV onkogenní viry. Naopak u žen v postmenopauze hrají klíčovou roli genetické mutace související s věkem pacientek. V 85-90 % se jedná o spinocelulární karcinom, asi v 10 % případů nacházíme melanom. Ostatní histologické typy jsou vzácné.
U 15-40 % pacientek dochází po primární léčbě k recidivě onemocnění. Tento fakt spolu s referovanou mortalitou jednoznačně závisí na stadiu onemocnění. Zatímco pětileté přežití u klinického stadia I je 80 %, u stadia IV přežívá pouze 15 % pacientek. Jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů je postižení lymfatických uzlin. Incidence metastatického postižení lymfatických uzlin stoupá s velikostí tumoru a hloubkou stromální invaze.
Za regionální uzliny považujeme uzliny inguinofemorální, které rozdělujeme na povrchové a hluboké. Postižení pánevních lymfatických uzlin je již považováno za vzdálenou metastázu (stadium IVB).
U 588 pacientek léčených ve dvou GOG studiích, Homesley et al. referoval 5-leté přežití u 91 % pacientek bez postižení inguinálních lymfatických uzlin. Pětileté přežití však klesá na 75 %, 36 %, 24 % a 0 % u pacientek s postižením jedné a dvou, tří a čtyř, pěti a šesti, nebo sedmi a více uzlin. Bilaterální postižení výrazně zhoršuje prognózu.
Detekce postižení regionálních lymfatických uzlin se v současnosti opírá o využití ultravukového vyšetření, CT, NMR a peroperační detekci sentinelové uzliny. Incidence postižení pánevních lymfatických uzlin u vulvárního karcinomu je dle literárních údajů méně než 10 %. Nechirurgické vyšetření pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin je však dosud limitováno. Právě falešně negativní nálezy v této oblasti mohou přispívat k časté rekurenci onemocnění a negativně ovlivnit rozsah terapeutického procesu.
Z fyzikálních metod schopných detekovat pánevní a paraaortální metastaticky postižené lymfatické uzliny nutno zmínit lymfografii, CT a NMR. Meta-analýza 38 studií (Scheidler J. et al., 1997) neprokázala signifikantní rozdíly v detekci pozitivity pánevních a paraaortálních uzlin uvedenými metodami. Lymfografie jako nejsenzitivnější metoda je málo specifická a pacientku zatěžuje. CT a NMR jsou naopak méně senzitivní, ale specifičtější zobrazovací metody. Novou slibnou metodou neinvazivního zobrazení postižení uzlin se jeví pozitronová emisní tomografie (PET).
PET je v současnosti nejdynamičtěji se rozvíjející zobrazovací modalita na světě. Tak jako běžná scintigrafie i PET registruje záření emitované pacientem poté, co mu bylo podáno vhodné radiofarmakum. Používá se především FDG ( 2-/18F/-fluoro-2-deoxy-D-glukóza). Podstatou je akcelerovaná glykolýza neoplastických buněk. PET je funkčním zobrazením, které za anatomickými zobrazovacími metodami (CT, NMR) pokulhává ve schopnosti přesně lokalizovat ložisko. Výpočetní algoritmy ale umožňují vzájemnou fúzi obrazů PET s CT či NMR.
Kazuistika
60-letá pacientka, v rodinné anamnéze karcinom prsu u matky, z osobní anamnézy – stav po hysterektomii s oboustrannou adnexektomií ve 45 letech pro metrorrhagii. 14 let gynekologicky nevyšetřena, dlouhodobé svědění zevního genitálu. Pro zhoršení potíží a bolesti v oblasti zevních rodidel byla vyšetřena sektorovým gynekologem. S nálezem tu vulvy byla odeslána na MOÚ k došetření a další terapii.
Dle klinického vyšetření otok a zarudnutí levého stydkého pysku, na jeho vnitřní ploše tumorosní ulkus, místy nekroticky povleklý, o průměru 4 cm, zasahující za hymenální okruh do pochvy. V levé inguině byla hmatná poměrně měkká uzlina velikosti cca 3 cm, fixovaná ke spodině, pravá inguina volná. Vulvoskopicky se jednalo o karcinom s tvorbou rohových perel na povrchu, dle biopsie spinocelulární karcinom, G2. Na CT břicha, retroperitonea a pánve byly popsány dvě patologické uzliny v levém třísle, bez ložiskových změn parenchymatosních orgánů, retroperitonea a pánve, další patologické uzliny nebyly shledány. RTG hrudníku bez infiltrativních změn, SCC a CYFRA 21-1 v normě.
Vzhledem k jasné pozitivitě tříselních lymfatických uzlin a zahájení zkušebního provozu PET na našem pracovišti bylo doplněno celotělové vyšetření pozitronovou emisní tomogorafií (PET). Tato prokazuje mimo primárního tumoru v oblasti vulvy ložiska hypermetabolismu v inquině (2) a další drobná ložiska velikosti do 10 mm tvořící provazec podél velkých cév až do výše bifurkace a další retroperitoneálně ve výši L 4-5. Suspektní ložiska v nadklíčku vlevo mediálně a v hlavici levého humeru. Dle RTG vyšetření levý ramenný kloub bez průkazu metastáz, UZ prokazuje mediálně v nadklíčku při cévním svazku minimálně 4 hypoechogenní oválné ložiska - největší 13mm, další 8,7 a 6mm - suspektní LU zobrazené při PET.
Bylo rozhodnuto o provedení radikální vulvektomie s oboustrannou inguinální lymfadenektomií, z diagnostických důvodů při rozporu CT a PET nálezu dále indikována pánevní lymfadenektomie a exstirpace supraklavikulárních lymfatických uzlin l.sin.. Operační výkon proveden v uvedeném rozsahu, bez komplikací. Dle závěru histologického vyšetření na levých lábiích exulcerovaný spinocelulární karcinom s keratinizací, dobře až středně diferencovaný, 40 mm v průměru, s invazí hloubky maximálně 11 mm. V okolí fokální skvamosní hyperplasie a lichenoidní změny. Okraje resekátu volné. Z levé inguiny získáno 5 lymfatických uzlin, v 1 metastáza. V pravém třísle nalezeno 7 lymfatických uzlin bez metastázy karcinomu. 4 ilické lymfatické uzliny zleva,v každé metastáza středně diferencovaného fokálně rohovatějícího spinocelulárního karcinomu. Pravé ilické (5 ) lymfatické uzliny bez metastázy. Lymfatické uzliny z nadkličku (2) s nespec. reaktivními změnami, sinusovou histiocytosou, mírnou hyperplasií B zony. Bez přítomnosti metastázy. Klasifikace pT2 pN1 M1 (pánevní lymfatické uzliny).
Dle konzultace onkogynekologa s radioterapeutem byla indikována adjuvantní sekvenční chemoradioterapie v režimu IP, která t.č. probíhá.
Diskuse
V randomizované studii GOG ( Homesley et al. 1986) pacientky ve dvou ramenech podstoupily radikální vulvektomii s inguinofemorální lymfadenektomií s následnou pánevní lymfadenektomii nebo radioterapií na oblast pánve. U pacientek s dvěma a více pozitivními tříselnými uzlinami bylo prokázáno signifikantně lepší přežití ve skupině s pánevní radioterapií ve srovnání s pánevní lymfadenektomií.
Někteří autoři (Hacker et al., 1994) ale doporučují odstranění všech zvětšených pánevních lymfatických uzlin detekovaných radiologickými vyšetřovacími metodami s následnou radioterapií nebo chemoradioterapií včetně oblasti pánve.
Rovněž dle doporučení AWMF 2002 (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften) v případě pozitivních inguinálních uzlin je doporučována následná pánevní lymfadenektomie.
U referované pacientky však byla provedena pánevní lymfadenektomie s cílem spíše diagnostickým, nežli terapeutickým, vzhledem k diskrepanci nálezů CT a PET. Na našem pracovišti preferujeme v případě postižení hlubokých inguinofemorálních uzlin ozáření i uzlin pánevních do dávky 50 Gy.
U námi referované pacientky bylo na základě PET a histologické verifikace uzlinových metastáz extendováno ozařované pole až na oblast L3/L2.
CT a NMR je zatíženo technickým limitem v schopnosti rozlišení metastatických a nemetastatických zvětšených lymfatických uzlin. Jediným kritériem postižení uzliny je její velikost. V případě kriteria 1 cm v průměru je literárně udávaná senzitivita NMR 38 - 89 % a specifita 78 - 99 % (Hawighorst et al. 1998).
Sugawara et al. prokazuje 86 % senzitivitu FDG-PET pro pelvické a paraaortální uzlinové metastázy ve srovnání s 57 % senzitivitou CT. Dle závěru práce Reinhardt et al 2001 vykazuje PET senzitivitu 91 a specifitu 100 % ve srovnání s NMR (73 a 83 %).
Rose et al referuje o 75 % senzitivitě a 92 % specifitě PET v diagnostice postižení paraaortálních uzlin. Autor prokazuje vyšší senzitivitu PET pro pelvické uzliny (100%) ve srovnání s paraaortálními (75%).
Limitem celotělové PET jsou především horší anatomické a topografické rozlišovací možnosti ve srovnání s CT a NMR. Na druhé straně i léze menší 1 cm v průměru může být oddiferencována pomocí FDG- PET. Možností je kombinace PET s CT a NMR eventuálně fuze obrazů PET s CT či NMR.
U uvedené pacientky byly histopatologem popisovány supraklavikulární lymfatické uzliny s nespecifickými reaktivními změnami, sinusovou histiocytózou a mírnou hyperplasií B zóny bez přítomnosti metastázy, které byly označeny PET jako falešně positivní. Reinhardt et al 2003 popisuje ve své práci obdobné nálezy u falešně pozitivních lymfatických uzlin detekovaných PET po lymfografii. Možností však zůstává i perzistence postižených uzlin in situ po chirurgickém výkonu. Kontrolní PET s odstupem 6- 8 týdnů je však cenově nákladnou eventualitou.
PET není možno u vulvárního karcinomu zařadit mezi doporučné diagnostické postupy přes evidentní možnosti metody především v diagnostice postižení lymfatických uzlin a vzdálených metastáz. Zůstává k dispozici onkologickým centrům v sporných případech.
Závěr
Vulvární karcinom i při své nízké incidenci v populaci představuje problematické onemocnění. Je diagnostikován často až v pokročilém stadiu navzdory jeho přístupnosti klinickému vyšetření a postihuje často polymorbidní pacientky. Terapie by měla být proto koncentrována do center schopných poskytovat komplexní terapii a disponujících i nadstandardními diagnostickými možnostmi. Přísná individualizace je nutností.
Datum přednesení příspěvku: 17. 1. 2004
