Ovariální karcinom – ideální model pro ověření možnosti predikce odpovědi na chemoterapii stanovením rezistence na cytostatika in vitro pomocí MTT testu?

Karcinomy vaječníků mají mezi gynekologickými zhoubnými nádory nejhorší prognózu. Většina žen je diagnostikována s pokročilým nádorem, tj. ve III. nebo IV. klinickém stadiu. Prognóza 5letého přežití v takovém případě je velmi špatná. Základními prognostickými faktory jsou histologický typ a stupeň diferenciace, dále rozsah (radikalita) chirurgického zákroku a v případě bohužel častých suboptimálních operací, či pouze diagnostických operací jsou to i rozměry reziduálního nádoru. V současné době je považován za základní léčbu 1. linie režim paklitaxel s karboplatinou. Léčba recidivujících a refrakterních forem je stále otevřeným problémem a dosahované výsledky nejsou uspokojivé. Máme sice celou řadu nových cytostatik jako je topotecan, gemcitabin, liposomální doxorubicin, máme možnost se vrátit k léčbě shodné s 1. linií (pokud je dostatečně dlouhý interval od ukončení předchozí léčby do progrese). Nicméně efekt chemoterapie 2. řady bývá velmi často pouze krátkodobý.
Cíl: Vyhodnotit výsledky MTT testu rezistence na cytostatika in vitro ve vztahu ke klinickému průběhu onemocnění u pacientek s karcinomem ovaria.
Metody: V období od března 1998 do ledna 2005 bylo provedeno celkem 174 vyšetření rezistence na cytostatika MTT testem u 124 žen ve věku 25–82 let (median 54 let) s karcinomem vaječníků. Většina pacientek byla diagnostikována v klinickém stadiu III C. Vzorek nádoru na vyšetření rezistence byl odebrán buď během operace nebo byly vyšetřeny nádorové buňky získané z ascitu. U 109 pacientek, které byly léčeny na onkologické klinice FN Olomouc, hodnotíme výsledek testu ve vztahu k přežití nemocné a použité terapii. MTT test in vitro byl prováděn v Laboratoři experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FNO dle dříve popsané metodiky. Jeho výsledek je uváděn jako TCS50, tj. koncentrace, kterou přežívá 50 % nádorových buněk. Klinická odpověď byla hodnocena podle poklesu nádorového markeru CA 125, dále bylo hodnoceno přežití nemocných ve vztahu k výsledku testu a použité terapii.
Výsledky: Celkem bylo provedeno 174 testů rezistence u 124 pacientek. Ve 29 případech test nebyl proveden pro nedostatečné množství vitálních nádorových buněk. U 25 pacientek byl test proveden opakovaně (2-krát u 12, 3-krát u 7, 4-krát u 3, 5- -krát a více u 3 pacientek) v průběhu jejich nemoci. Testované nádory nebyly rezistentní na: cisplatinu v 49,6 % (70 ze 141 vyšetřených vzorků), median TCS₅₀ 11,19 µg/ml, karboplatinu v 40,5 % (45 ze 111) median TCS₅₀ 34,67 µg/ml, paklitaxel ve 37,3 % (47 ze 126), median TCS₅₀ 15,02 µg/ml, topotecan v 61,6 % (61 z 99), median TCS₅₀ 0,88 µg/ml, doxorubicin ve 23,9 % (22 z 92), daunorubicin ve 43,4 % (40 z 92), gemcitabin ve 32,6 % (30 z 92). Nebyl zjištěn rozdíl v přežití pacientek cisplatina senzitivních a cisplatina rezistentních, stejně tomu bylo i v případě výsledků pro karboplatinu. Při srovnání výsledku testu pro oba platinové deriváty jsme zjistili, že 26 % nádorů nejeví běžně uváděnou zkříženou rezistenci. Median přežití pro pacientky paklitaxel senzitivní léčené paklitaxelem median přežití nebyl dosažen, zatímco ve skupině paklitaxel rezistentních léčených paklitaxelem median přežití byl 13,7 měsíců. Z opakovaných vyšetření je zřejmé, že v průběhu protinádorové léčby dochází ke změnám spektra rezistence.
Závěr: Ovariální karcinom je vhodným modelem pro ověřování spolehlivosti testování rezistence na cytostatika v in vitro podmínkách ve vztahu ke klinické odpovědi. Hodnocení výsledků je velmi obtížné vzhledem k tomu, že jsme testovali jednotlivá cytostatika a v klinické praxi byly běžně používány kombinace cytostatik. Z naších dat vyplývá, že 26 % nádorů nejeví zkříženou rezistenci mezi cisplatinou a karboplatinou. Práce podpořena grantem MSM 6198959216.