Novotvary štítné žlázy u nemocných s vícečetnými malignitami

Úvod:
Zhoubné nádory (ZN) štítné žlázy patří mezi vzácnější novotvary. Incidence karcinomů štítné žlázy se udává u mužů 0,1-3,7 / 100 000, u žen 0,4-9,6 / 100 000 obyvatel. Nejčastějšími primárními nádory jsou karcinomy. V etiologii onemocnění se považuje za prokázaný vztah k ionizujícímu záření. V patogenezi se uplatňují známé mutace některých genů (p 53, APC a další), kterými je pak určen typ karcinomu. Při vzniku některých malignit štítnice hraje velkou roli i dědičná komponenta. Tyto bývají součástí některých hereditárních syndromů (Gardnerův syndrom = familiární adenomatosní polypóza s extrakolickými příznaky, Cowdenův syndrom). ZN thyreoidey v kombinaci se ZN jiných nádorových topik jsou v literatuře popisovány v rámci syndromu mnohoč etné endokrinní neoplázie (MEN). Odhaduje se, že cca 30% medulárních karcinomů štítné žlázy má hereditární původ a manifestuje se v rámci syndromu MEN II.

Cíl:
Informovat onkologickou veřejnost o výskytu ZN thyreoidey u pacientů s vícečetnými malignitami (VM) a možnosti využití výsledků statistických analýz v onkologické prevenci a pro včasný záchyt následných malignit.

Metodika, charakteristika souborů:
Při diagnóze vícečetných malignit musí být nutně splněna základní kritéria IARC, a to : odlišný orgán, odlišná histologie a vzájemné vyloučení metastáz participujících ZN.

Byla provedena statistická analýza dat 2 souborů onkologických nemocných:

1. soubor dat onkologických pacientů nahlášených do NOR ČR v letech 1976-1994. V uvedeném období bylo nahlášeno celkem 842 551 případů ZN, z toho připadalo na pacienty s vícečetnými malignitami cca 6% (n = 48 344 pacientů, n# = 106 668 případů ZN),
   
2. soubor dat 2 053 pacientů s VM, u nichž byl v letech 1976-2001 proveden alespoň 1 druh protinádorové léčby v Masarykově onkologickém ústavu, Brno. Statistická analýza byla prováděna za účelem vyhodnocení možného karcinogenního vlivu protinádorové chemo a radioterapie, kouření a rodinné onkologické zátěže. Vliv profesního onkologického rizika nebylo možno pro nedostatek informací hodnotit.

Výsledky:

1) Analýza dat NOR ČR:

V letech 1976 1994 bylo do NOR ČR nahlášeno celkem 500 osob s VM s participujícím nádorem thyreoidey, což představuje cca 1% všech pacientů s VM z tohoto období. ZN thyreoidey primární a následné byly zjištěny v poměru 1:1, (primární 0,48% : následné 0,54 %).

A)
Tabulka č. 1:

SIGNIFIKANTNĚ ZVÝŠENÉ RELATIVNÍ RIZIKO NÁSLEDNÝCH MALIGNIT bylo zjiště no pouze u MUŽŮ.

Rizikový interval (R interval) byl definován jako interval, během kterého dojde ke zjištění 85% následných malignit.

(Zhodnocení relativního rizika výskytu následné malignity bylo provedeno oproti populaci stejného rozložení věku a stejného pohlaví ČR. Synchronně se vyskytující nádory započítány nebyly).

B)
VYHODNOCENÍ RIZIKA VÝSKYTU NÁSLEDNÉ MALIGNITY DLE ODHADU PŘEŽITÍ KAPLAN MEIEROVOU METODOU A COXOVA MODELU:
(byly započítány i synchronně zjištěné nádory)
• MUŽI:
U ZN thyreoidey bylo zjištěno vysoké riziko sekundárně primární malignity KOLOREKTA.
• ŽENY:
U ZN thyreoidey bylo zjištěno vysoké riziko sekundárně primární malignity PRSU.

2) Analýza dat pacientů MOÚ Brno:

V letech 1976 2001 bylo v MOÙ Brno ošetřeno 25 pacientů (22 žen a 3 muži) s VM s participujícím ZN thyreoidey.
• (Jde o cca 1% celého souboru).
•Výskyt nádorových duplicit (60%), triplicit (36%) a kvadruplicit (4%) byl v poměru 15 : 9 : 1.
• ZN thyreoidey, primární (44%) a následné (56%) se vyskytly v poměru 1 : 1,3.
• Prognosticky závažné anaplastické formy byly zjištěny ve stejném procentu (8%) u primárních i následných ZN thyreoidey.
• Radioterapie primárního nádoru jakéhokoliv druhu významně zvyšuje relativní riziko výskytu následného ZN thyreoidey. RR = 2,46 (p>0,0426 dle ? kvadrát testu).
• Cyklophosphamid aplikovaný v rámci chemoterapie primárního ZN významně zvyšuje relativní riziko výskytu následného ZN thyreoidey, RR = cca 3,0 (nedá se zcela přesně odhadnout pro menší počet případů, p>0,0497 dle ? kvadrát testu).
• 1 žena pracovala jako RTG laborant (v profesionálním riziku ionizujícího záření před onemocněním C73 cca 20 let).

Tabulka č. 2:
Přehled výskytu vícečetných malignit u pacientů MOÚ s participujícím ZN thyreoidey: (označení diagnóz dle MKN 10)


Diskuse:
Vícečetné malignity s participujícím ZN thyreoidey jsou relativně vzácnou diagnózou, neboť tumory štítné žlázy samy o sobě patří mezi nádory s poměrně nízkou incidencí. Mají zřejmě také multifaktoriální etiologii. Mohou vzniknout v důsledku nahromadění genetických změn vrozených, získaných nebo obojích. Kromě prokázaného vlivu ionizujícího záření (Klener) mohou sehrávat významnou roli i vrozené mutace (Šachlová, Foretová).

Námi zjištěné zvýšené riziko vývoje následného ZN prostaty, kolorekta u mužů a prsu u žen odpovídá zahraničním zkušenostem (Vassilopoulou, Ensinger). De Vathaire a kol. popsali výskyt následných ZN kolorekta v souvislosti s kumulací radiojodu v střevním lumen po léčbě karcinomu štítné žlázy. Jiní zahraniční autoři zjistili významně zvýšené riziko vývoje sekundárně primárních ZN thyreoidey v souvislosti s výskytem dalších nádorových topik. Travis uvádí vysoké riziko u přežívajících pacientů se ZN varlat. Rosenberg a kol. popisují významnou asociaci sekundárně primárního ZN thyreoidey s primárním nemelanomovým nádorem kůže u velkého souboru amerických postmenopauzálních žen ve věku 50 79 let. V etiologii zmíněných onemocnění jde pravděpodobně o významný aditivní podíl protinádorové radio a chemoterapie (alkylačních činidel). Na význam expozice ionizujícímu záření pro vznik ZN štítné žlázy v rámci dřívější radioterapie a z jiných zdrojů poukazují ve svých studiích Epstein a Rubino. Tucker zdůvodňuje zvýšený výskyt (RR = 1,9) následných malignit prsu po ZN thyreoidey indukcí obecně známými etiologickými faktory. Brennan a kol. zjistili u australských pacientů kromě dalších následných nádorů více než 3x větší výskyt nádorů štítnice v souvislosti se zjištěním a léčbou NHL.

Naše pozorování a výsledky statistických analýz jsou tedy srovnatelné s uvedenými literárními údaji.

Řada autorů (Smith, Sankila, Kaatsch, Bhatia, Black) zmiňuje zvýšenou incidenci následných novotvarů štítnice v souvislosti s léčbou dětských malignit, zejména pak lymfomů, s významným podílem vlivu radioterapie a chemoterapie v jejich etiologii. Leis referuje kazuistiku 34 letého muže, který byl v dětství ozařován pro Hodgkinský lymfom. Po 20 letech došlo v radiačním poli k rozvoji míšního chondrosarkomu a karcinomu štítné žlázy. Henze popisuje případ vývoje mukoepidermoidního karcinomu submandibulární slinné žlázy u ženy za 20 let po opakované léčbě radiojodem v adolescenci pro papilární karcinom thyreoidey .

V ČR existují odděleně onkologie dětí a dospělých stejně jako příslušné onkologické registry. Vzhledem k této skutečnosti je pravděpodobné, že mohlo dojít k nezařazení do námi analyzovaných souborů některých pacientů s VM a participujícím ZN thyreoidey, kteří získali první ZN v dětství a následný v dospělosti.

Roli dědičnosti při vývoji novotvarů štítné žlázy v rámci familiárních syndromů podrobně rozebírají ve svých sděleních Lindor,
Šachlová, Foretová, Larson .

Závěr:
Zjištěné poznatky lze využít :

• v prevenci a pro včasný záchyt následných malignit, a to:
  • Po dobu cca 2 let od zjištění primárního nádoru štítné žlázy u mužů nutno počítat s vyšším rizikem výskytu následných ZN prostaty.
  • V souvislosti se zjištěním ZN štítné žlázy je nutno u přežívajících mužů počítat s možností výskytu ZN kolorekta.
  • V souvislosti se zjištěním ZN štítné žlázy je nutno u přežívajících žen počítat s možností výskytu ZN prsu.
  
  Jde ve všech případech o dobře preventabilní novotvary.
• 
  
• nutno počítat s možností vývoje následných novotvarů jiných orgánů v nebo blízko pole záření v souvislosti s radioterapií novotvaru štítné žlázy a naopak ! u dětských i dospělých nemocných.
• 
  
• je žádoucí provést u pacientů s VM s participujícím ZN štítnice genetickou konzultaci pro možnou přítomnost některého ze známých familiárních syndromů. Onkogenetik pak rozhodne o provedení případného testování a další prevenci v rodině onkologicky nemocného.

Literatura:

1. Bhatia S., Robinson L., Oberlin O. et al.: Second malignant neoplasms following childhood Hodgkin#s disease: follow up of the Late Effects Study Group cohort (Meeting abstract ). Proc-AnnuMeet-Am-Soc-Clin-Oncol. 14:A1293 1995
   
2. Black P., Straaten A., Gutjahr P.: Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med-Pediatr-Oncol. 31(2) :91-5 1998
   
3. Brennan P., Coates M., Armstrong B. et al.: Second primary neoplasms following non Hodgkin#s lymphoma in New South Wales, Australia. British Journal of Cancer (2000) 82(7), pp. 1344 1347
   
4. Ensinger Ch., Kremser R., Obrist P. et al.: Unexpected high incidence of second primary tumors in 534 patients with thyroid carcinomas observed over a 20 year period. AACR Conference on Frontiers in cancer Prevention Research. October 14 -18, 2002. Boston, MA, Supplement to Volume 11.October 2002, 1205
   
5. Epstein R., Hanham I., Dale R.: Radiotherapy induced second cancers: Are we doing enough to protect young patients ? European Journal of Cancer Vol. 33, No. 4, pp. 526 530, 1997
   
6. Henze M., Hittel J.P., Elser H.: Mucoepidermoid carcinoma of the submandibular gland after high dose radioiodine therapy: case report and review of the literature. Nuklearmedizin. 37(1) : 459 1998
   
7. Kaatsch P., Michaelis J.: Second neoplasms after malignant diseases in childhood Klin. Paediatr. 207(4):158-63 1995
   
8. Klener P., Abrahámová J., Fait V., Mališ J., Matějovský Z., Petruželka L., Žaloudík J.: Klinická onkologie, Galén, Praha,
   2002, s. 555 6, 563 4
   
9. Larsson C., Nordenskjold M.: Multiple endocrine neoplasia. Cancer Surv 1990; 9 (4): pp. 703 23
   
10. Leis A. A., Fratkin J.: Chondrosarcoma of the spine and thyroid carcinoma following radiation therapy for Hodgkin#s lymphoma. Neurology. 48 (6) : 1710-2 1997
    
11. Lindor N. M., Greene M. H. et al.: The concise handbook of family cancer syndromes. Special article. Journal of the National Cancer Institute Vol. 90, No. 14, July 15, 1998 , pp. 1039 1071
    
12. Rosenberg C. A., Greenland P., Khandekar J. et al.: Association of non melanoma skin cancer with second malignancy (The women#s health initiative observational study), CANCER January 1, 2004 / Volume 100 / Number 1, pp. 130 -138
    
13. Rubino C., Caileux A. F., De Vathaire F., Schlumberger M.: Thyroid cancer after radiation exposure. European Journal of Cancer 38 (2002) pp. 645 647
    
14. Sankila R., Garwicz S., Olsen J. H. et al.: Risk of subsequent malignant neoplasms among 1.641 Hodgkin#s disease patients diagnosed in childhood and adolesecence: a population based cohort study in the five Nordic countries. J. Clin. Oncol. 14 (5):
    1442 6 1996
    
15. Smith M. B., Xue H., Strong L. et al.: Forty year experience with second malignancies after treatment of childhood cancer:
    analysis of outcome following the development of the second malignacy. J. Pediatr. Surg. 1993 Oct 28(10) : pp. 1342 -8, discussion 1348 9
    
16. Šachlová M., Foretová L.: Střevní polypózní syndromy a dědičnost kolorektálního karcinomu. Klinická onkologie 11
    4/98, s.: 107111.
    
17. Travis L. B., Curtis R. E., Storm H. et al.: Risk of second malignant neoplasms among long term survivors of testicular cancer. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 89, No. 19, October 1, 1997 , pp. 1429 1438
    
18. Tucker M. A., Boice J. D., Hoffman D. A.: Second cancer following cutaneus melanoma, and cancers of the brain, thyroid, connective tissue, bone and eye in Connecticut, 1935-82. Natl. Cancer Inst Monogr. 1985 Dec; 68:161-89
    
19. De Vathaire F., Schlumberger M., Delisle M. J. et al.: Leukaemias and cancers following iodine 131 administration for thyroid cancer. Br-J-Cancer. 75 (5) : 734-9 1997
    
20. Vassilopoulou Selin P., Palmer L., Taylor S. et al.: Incidence of Breast Carcinoma in women with thyroid carcinoma. CANCER February 1, 1999 /Volume 85/ Number 3 pp. 696 705
    
21. Volk N., Pompe Kirn V.: Second primary cancers in breast cancer patients in Slovenia. Cancer Causes Control 1997, 8: pp. 764 70